Genomeomfattende foreningsstudie avslører potensielle gener bak divertikulær sykdom

Mer enn halvparten av voksne på den vestlige halvkule over 40 år har små poser i tarmen, kjent som diverticula. Forårsaket av svekkelse av tarmens ytre foring, Disse posene er vanligvis ufarlige.

Men for noen, disse posene kan bli smertefullt betent eller infisert, som krever behandling med antibiotika - eller, i alvorlige tilfeller, kirurgi for å fjerne tykktarmen. Akkurat nå, ingen vet hva som forårsaker divertikulose (dannelsen av disse posene) eller divertikulitt (betennelse i posene).

Lillias Maguire, M.D., en tykktarmskirurg ved Michigan Medicine, var ikke fornøyd med typiske forklaringer på den vanlige inflammatoriske sykdommen, som forårsaker mer enn 200, 000 sykehusinnleggelser hvert år i USA.

"Den rådende mistanken var at den skyldes diett, "Maguire sier." Det har blitt antatt at divertikulitt kan være knyttet til lite fiber, siden folk som bruker et typisk vestlig kosthold er relativt forstoppet.

"Derimot, når du ser nærmere på, denne forklaringen ser ikke ut til å riste ut. "

Studier har vist at divertikulitt har en tendens til å arves, sier Maguire, med eneggede tvillinger som viser mer likhet med sannsynligheten for å utvikle sykdommen enn tvillinger mellom søsken. Dette peker på en sannsynlig genetisk komponent.

For å finne ut mer, hun nærmet seg Elizabeth Speliotes, M.D., Ph.D., en assisterende professor i gastroenterologi, indremedisin, og beregningsmedisin og bioinformatikk som har vært sterkt involvert i genetiske studier av flere forskjellige sykdomstilstander.

Speliotes veiledet Maguire gjennom en genomeomfattende foreningsstudie for å jakte på gener som ligger til grunn for tilstanden. Studien er publisert i tidsskriftet Naturgenetikk .

Storskala analyse

Genomeomfattende foreningsstudier, eller GWAS, er et relativt nytt og kraftig verktøy for å se på genetikken til komplekse tilstander som både har en genetisk og miljømessig komponent og ikke overføres direkte fra forelder til barn.

Disse studiene er avhengige av tilgjengeligheten av store samlinger av genomer - og jo større, jo bedre.

"Det er ingen måte å gjøre ekte GWAS i en kohorte på 1, 000 eller til og med 5, 000 mennesker rett og slett fordi genomet er så stort, "sier Maguire.

Heldigvis, en slik samling finnes i form av UK Biobank, som inneholder den genetiske og medisinske informasjonen til mer enn 500, 000 mennesker mellom 40 og 69 år. Det er en enestående ressurs som forskere fra hele verden henvender seg til i et forsøk på å låse opp genetikken bak vanlige sykdommer som hjertesykdom, kreft og demens.

I dette tilfellet, dataene hadde potensial. "Gjennom medisinske journaler, vi vet at rundt 28, 000 mennesker i den britiske biobanken ble innlagt for divertikulitt, "Sier Maguire. Med hjelp fra Speliotes 'lab, hun sammenlignet de menneskene med en kohorte på omtrent 31, 000 mennesker fra Michigan Genomics Initiative ved U-M.

Målet:å finne vanlige genetiske varianter som kan identifisere de potensielle genene bak sykdommen. "I en GWAS, vi leter etter varianter i genomene som er unike for individer som er assosiert med gener, "Maguire sier." De identifiserer ikke nødvendigvis genetiske mutasjoner, men de peker oss på en region i genomet som har flere gener i nærheten. "

Å lage nye forbindelser

Ved å bruke UK Biobank -prøven, forskere fant 42 steder som var forbundet med 99 gener av interesse. De krediterer det store utvalget av mennesker for å hjelpe til med å identifisere så mange steder.

"Vi kjører deretter en massiv statistisk test for å se hvilke varianter som kommer ut som sterkt assosiert med divertikulitt, "Sier Maguire.

Men det betyr ikke at alle 42 nødvendigvis er betydningsfulle. Den store størrelsen på prøven betyr at noen steder bare er støy, legger hun til.

Da de sammenlignet de 42 loci fra UK Biobank med prøven Michigan Genomics Initiative, åtte kom ut som vanlige mellom de to gruppene.

"Når vi ser replikering av loci på tvers av populasjoner, det får oss til å føle oss tryggere på at det er en sterk sammenheng, "Sier Maguire.

Hva er interessant, derimot, er det genene de identifiserte er forbundet med.

Innenfor divertikulitt, "Genene vi så syntes å være fornuftige, "sier Maguire." Vi identifiserte gener for bindevevsceller, veier som vi vet er knyttet til andre bindevev, brokk, og andre sykdommer som aneurysmale vaskulære sykdommer som også er knyttet til bindevev. Vi ser dette og begynner å tenke, 'OK, vi treffer noe godt. "

Funn informerer fremtiden

Analysen gir ny og nyttig innsikt i divertikulitt. Tretti-ni av loci Maguires team funnet har aldri tidligere blitt identifisert.

Maguire mener de har potensial til å tjene som utgangspunkt for endelig å forklare opprinnelsen til denne sykdommen.

"Kanskje ved å undersøke noen av målene våre, vi kan ha et svar om hvorfor denne sykdommen oppstår og utvikle et stoff eller terapi som fungerer mye bedre enn bare å ta ut et stykke tykktarm eller gi folk tilbakevendende antibiotikakurer, " hun sier.

Ingen av disse funnene, forskerne vet, ville vært mulig uten biobanker.

"Folk som hadde fremsynet til å sette opp og delta i Michigan Genomics Initiative har gitt og vokser denne fantastiske ressursen som vil gjøre oss i stand til å gjøre mange flere studier for å virkelig forstå hva som skjer med mennesker - ikke bare med divertikulitt, men med andre sykdommer, hun sier. "Dette er bare begynnelsen."

• Legen med Guillain Barré syndrom kommer seg tilbake til normalt liv
• Et genetisk signaloverføringssystem for tarmmikrobiomet