Nervceller hjälper till att sprida bukspottskörtelcancer,

studie avslöjar Ett par molekyler som nervceller använder för att växa under utveckling kan hjälpa till att förklara varför de vanligaste cancer i bukspottskörteln är så svåra att innehålla och för patienter att överleva, en ny studie som leds av forskare från Johns Hopkins Kimmel Cancer Center föreslår.

Resultaten, baserat på experiment i mänskliga och musceller och publicerade i majnumret av Gastroenterologi , kan leda till nya sätt att förhindra spridning, eller metastaser, av dessa cancerformer samt för att behandla den extrema smärta som ofta följer med dem.

Bukspottkörteln duktalt adenokarcinom (PDA) påverkar uppskattningsvis 57, 000 amerikaner årligen och dödar cirka 45, 000, enligt American Cancer Society, vilket gör den till den fjärde ledande orsaken till cancerdöd i USA. Dess femåriga, steg-kombinerad överlevnad på 9% är lägre än för någon annan cancertyp i landet, förklarar studieledaren Lei Zheng, M.D., Ph.D., docent i onkologi och meddirektör för Johns Hopkins Precision Medicine Center of Excellence for Pancreatic Cancer. Huvudorsaken till cancerns dåliga prognos är metastaser, processen genom vilken cancer växer och sprider sig till avlägsna organ. Många patienter har redan metastatisk sjukdom vid diagnos; de som fortfarande inte vanligtvis dör av metastatisk sjukdom även efter att lokal sjukdom uppenbarligen har kontrollerats av kirurgi och strålning.

De flesta fall av PDA präglas också av en process som kallas perineural invasion (PNI), där tumörer växer in i närliggande nerver. Även om det är väl etablerat att PNI är ett korrekt tecken på dålig prognos och minskad överlevnad, varför det uppstår och om det är kopplat till metastaser har varit oklart.

För att undersöka dessa frågor, Zheng och hans kollegor använde mänskliga och muscellinjer för att titta noga på axonstyrningsproteiner, en familj av biokemiska molekyler som ofta visade sig vara genetiskt förändrade i PDA. De fokuserade vidare på två av dessa proteiner:SEMA3D och dess mål, PLXND1. Båda är involverade i att växa de långa förlängningarna av nervceller, kallas axoner. Zhengs egna laboratorieforskning har visat att PDA -celler ofta producerar SEMA3D i överflöd.

Experiment med humana bukspottskörtelcancerceller som odlats i deras laboratorium visade att när forskarna använde genetiska tweaks för att slå ner mängden SEMA3D som cancerceller producerade, dessa celler förlorade ungefär 30% av sin förmåga att invadera närliggande nerver jämfört med cancerceller som producerade den normala mängden av dessa proteinmolekyler.

När forskarna injicerade de förändrade mänskliga bukspottskörtelcancercellerna i möss, de fann en fyrfaldig ökning av nerver som växte in i tumörerna.

Zheng och hans kollegor gjorde liknande fynd när de blockerade PLXND1, receptorn för SEMA3D, på nervceller i laboratoriemodeller av cancerceller från mänskliga bukspottskörteln. Cancercellerna lockade helt enkelt inte nerverna, säger Noelle Jurcak, den första författaren. Dessutom, när forskarna genetiskt förändrade möss för att minska mängden PLXND1 som deras nerver producerade, de gjorde vad de sa var en fantastisk upptäckt:Inte bara växte färre nerver runt tumörceller, men även djuren visade en kraftig nedgång i metastaser, vilket tyder på att PNI är avgörande för metastatisk PDA -tillväxt.

Forskarna bekräftade dessa molekylers kritiska roll i mänskliga PDA -celler. I bukspottskörtelcancer vävnadsprover tagna från patienter, forskarna fann att tumörer och närliggande nerver som uttryckte låga mängder SEMA3D och PLXND1 hade 10 gånger större risk att placeras längre ifrån varandra, och att de med höga mängder av dessa proteiner var associerade med höga nivåer av PNI.

Som helhet, Zheng noterar, fynden tyder på att SEMA3D och PLXND1 spelar avgörande roller vid PNI- och PDA -metastaser. Så småningom, säger forskarna, de kanske kan utveckla mediciner som riktar sig mot dessa två molekyler för att dämpa cancerrelaterad smärta genom att hålla PNI i schack. Inriktning på SEMA3D och PLXND1 kan också hjälpa till att förebygga eller bromsa metastaser, han lägger till.

Zheng varnar för att det fortfarande är oklart exakt hur dessa molekyler är inblandade i cancerspridning, men säger att en möjlig förklaring är att bukspottskörtelcancer döljer sig i närliggande nerver även efter att den primära tumören har tagits bort. Om så är fallet, nya kirurgiska strategier eller mediciner kan hjälpa till att bromsa spridningen av PDA och relaterade cancerformer, förbättra deras låga överlevnad.

Vårt nästa steg är att se om vi kan visa att nerverna blir en nisch för att vara värd för invaderade tumörceller. Om tumörceller gömmer sig där, som kan bli en källa till återfall. "

Lei Zheng, M.D., Ph.D., docent i onkologi och meddirektör, Johns Hopkins Precision Medicine Center of Excellence for Pancreatic Cancer

• Långlivets gåva för en cancer i bukspottskörteln
• Snabbmat kan vara den främsta boven i tonårsdepression