As células nervosas ajudam na disseminação do câncer pancreático,

estudo revela Algumas moléculas que as células nervosas usam para crescer durante o desenvolvimento podem ajudar a explicar por que os cânceres de pâncreas mais comuns são tão difíceis de conter e para que os pacientes sobrevivam. sugere um novo estudo liderado por pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

As evidências, baseado em experimentos em células humanas e de camundongo e publicado na edição de maio da Gastroenterologia , pode levar a novas maneiras de prevenir a propagação, ou metástase, desses cânceres, bem como para tratar a dor extrema que freqüentemente os acompanha.

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) afeta cerca de 57, 000 americanos anualmente e mata cerca de 45, 000, de acordo com a American Cancer Society, tornando-se a quarta causa de morte por câncer nos EUA. Em cinco anos, a taxa de sobrevivência combinada por estágio de 9% é menor do que a de qualquer outro tipo de câncer no país, explica o líder do estudo Lei Zheng, M.D., Ph.D., professor associado de oncologia e codiretor do Centro de Excelência em Medicina de Precisão Johns Hopkins para Câncer de Pâncreas. A principal razão para o mau prognóstico do câncer é a metástase, o processo pelo qual os cânceres crescem e se espalham para órgãos distantes. Muitos pacientes já apresentam doença metastática no momento do diagnóstico; aqueles que ainda não morrem normalmente de doença metastática, mesmo após a doença local ter sido aparentemente controlada por cirurgia e radiação.

A maioria dos casos de PDA também são marcados por um processo chamado invasão perineural (PNI), em que os tumores crescem em nervos próximos. Embora esteja bem estabelecido que PNI é um sinal preciso de mau prognóstico e diminuição da sobrevida, por que isso ocorre e se está relacionado com metástases não está claro.

Para investigar essas questões, Zheng e seus colegas usaram linhas de células humanas e de camundongo para observar de perto as proteínas de orientação dos axônios, uma família de moléculas bioquímicas freqüentemente consideradas geneticamente alteradas no PDA. Eles se concentraram ainda mais em duas dessas proteínas:SEMA3D e seu alvo, PLXND1. Ambos estão envolvidos no crescimento de longas extensões de células nervosas, chamados axônios. A própria pesquisa de laboratório de Zheng mostrou que as células PDA freqüentemente produzem SEMA3D em abundância.

Experimentos com células cancerosas pancreáticas humanas cultivadas em seu laboratório mostraram que, quando os pesquisadores usaram ajustes genéticos para reduzir a quantidade de SEMA3D que as células cancerosas produziram, essas células perderam aproximadamente 30% de sua capacidade de invadir os nervos próximos, em comparação com as células cancerosas que produziram a quantidade normal dessas moléculas de proteína.

Quando os pesquisadores injetaram as células cancerosas pancreáticas humanas alteradas em camundongos, eles encontraram um aumento de quatro vezes nos nervos que se transformaram em tumores.

Zheng e seus colegas fizeram descobertas semelhantes quando bloquearam PLXND1, o receptor para SEMA3D, em células nervosas em modelos de laboratório de células de câncer pancreático humano. As células cancerosas simplesmente não eram tão atraídas pelos nervos, diz Noelle Jurcak, o primeiro autor. Além disso, quando os pesquisadores alteraram geneticamente os ratos para reduzir a quantidade de PLXND1 que seus nervos produziram, eles fizeram o que disseram ser uma descoberta surpreendente:não apenas menos nervos cresceram em torno das células tumorais, mas também os animais apresentaram um declínio acentuado na metástase, sugerindo que PNI é crítico para o crescimento metastático de PDA.

Os pesquisadores confirmaram o papel crítico dessas moléculas nas células humanas de PDA. Em amostras de tecido de câncer pancreático retiradas de pacientes, os pesquisadores descobriram que tumores e nervos próximos que expressavam baixas quantidades de SEMA3D e PLXND1 eram 10 vezes mais prováveis ​​de estarem situados mais distantes, e que aqueles com grandes quantidades dessas proteínas foram associados a altos níveis de PNI.

Como um todo, Zheng observa, os resultados sugerem que SEMA3D e PLXND1 desempenham papéis cruciais na metástase PNI e PDA. Eventualmente, os pesquisadores dizem, eles podem ser capazes de desenvolver medicamentos que têm como alvo essas duas moléculas de modo a estancar a dor relacionada ao câncer, mantendo a PNI sob controle. Ter como alvo SEMA3D e PLXND1 também pode ajudar a prevenir ou retardar a metástase, ele adiciona.

Zheng adverte que ainda não está claro exatamente como essas moléculas estão envolvidas na propagação do câncer, mas diz que uma possível explicação é que o câncer pancreático se esconde nos nervos próximos, mesmo depois que o tumor primário é removido. Se então, novas estratégias cirúrgicas ou medicamentos podem ajudar a retardar a propagação de PDA e cânceres relacionados, melhorando sua baixa taxa de sobrevivência.

Nosso próximo passo é ver se podemos demonstrar que os nervos se tornam um nicho para hospedar células tumorais invadidas. Se as células tumorais estão escondidas lá, isso pode se tornar uma fonte de recorrência. "

Lei Zheng, M.D., Ph.D., professor associado de oncologia e codiretor, Centro de Excelência de Medicina de Precisão Johns Hopkins para Câncer de Pâncreas

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