Les cellules nerveuses contribuent à la propagation du cancer du pancréas,

une étude révèle Quelques molécules que les cellules nerveuses utilisent pour se développer au cours du développement pourraient aider à expliquer pourquoi les cancers du pancréas les plus courants sont si difficiles à contenir et pour que les patients survivent, suggère une nouvelle étude menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Les résultats, basé sur des expériences sur des cellules humaines et murines et publié dans le numéro de mai de Gastroentérologie , pourrait conduire à de nouvelles façons de prévenir la propagation, ou métastase, de ces cancers ainsi que pour traiter la douleur extrême qui les accompagne souvent.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (APD) touche environ 57, 000 Américains par an et tue environ 45, 000, selon l'American Cancer Society, ce qui en fait la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis. le taux de survie combiné au stade de 9% est inférieur à celui de tout autre type de cancer dans le pays, explique le responsable de l'étude Lei Zheng, MARYLAND., Doctorat., professeur agrégé d'oncologie et codirecteur du Johns Hopkins Precision Medicine Center of Excellence for Pancreatic Cancer. La principale raison du mauvais pronostic du cancer est la métastase, le processus par lequel les cancers se développent et se propagent à des organes distants. De nombreux patients ont déjà une maladie métastatique au moment du diagnostic; ceux qui ne meurent pas encore typiquement de la maladie métastatique même après que la maladie locale ait été ostensiblement contrôlée par la chirurgie et la radiothérapie.

La plupart des cas de PDA sont également marqués par un processus appelé invasion périneurale (PNI), dans lequel les tumeurs se développent dans les nerfs voisins. Bien qu'il soit bien établi que le PNI est un signe précis de mauvais pronostic et de diminution de la survie, pourquoi cela se produit et si cela est lié à des métastases n'a pas été clair.

Pour étudier ces questions, Zheng et ses collègues ont utilisé des lignées cellulaires humaines et murines pour examiner de près les protéines de guidage axonal, une famille de molécules biochimiques fréquemment trouvées génétiquement modifiées dans le PDA. Ils se sont ensuite concentrés sur deux de ces protéines :SEMA3D et sa cible, PLXND1. Les deux sont impliqués dans la croissance des longues extensions des cellules nerveuses, appelés axones. Les propres recherches en laboratoire de Zheng ont montré que les cellules PDA produisent souvent du SEMA3D en abondance.

Des expériences avec des cellules cancéreuses du pancréas humaines cultivées dans leur laboratoire ont montré que lorsque les chercheurs ont utilisé des modifications génétiques pour réduire la quantité de SEMA3D produite par les cellules cancéreuses, ces cellules ont perdu environ 30 % de leur capacité à envahir les nerfs voisins par rapport aux cellules cancéreuses qui ont produit la quantité normale de ces molécules de protéines.

Lorsque les chercheurs ont injecté les cellules cancéreuses du pancréas humain altérées à des souris, ils ont trouvé une multiplication par quatre des nerfs qui se sont développés dans les tumeurs.

Zheng et ses collègues ont fait des découvertes similaires lorsqu'ils ont bloqué PLXND1, le récepteur pour SEMA3D, sur les cellules nerveuses dans des modèles de laboratoire de cellules cancéreuses pancréatiques humaines. Les cellules cancéreuses n'étaient tout simplement pas aussi attirées par les nerfs, dit Noëlle Jurcak, le premier auteur. En outre, lorsque les chercheurs ont modifié génétiquement des souris pour réduire la quantité de PLXND1 produite par leurs nerfs, ils ont fait ce qu'ils ont dit être une découverte étonnante :non seulement moins de nerfs se sont développés autour des cellules tumorales, mais aussi les animaux ont affiché une forte baisse des métastases, suggérant que le PNI est essentiel pour la croissance métastatique du PDA.

Les chercheurs ont confirmé le rôle essentiel de ces molécules dans les cellules PDA humaines. Dans des échantillons de tissus cancéreux du pancréas prélevés sur des patients, les chercheurs ont découvert que les tumeurs et les nerfs voisins qui exprimaient de faibles quantités de SEMA3D et de PLXND1 étaient 10 fois plus susceptibles d'être situés plus loin les uns des autres, et que ceux avec des quantités élevées de ces protéines étaient associés à des niveaux élevés de PNI.

Dans son ensemble, note Zheng, les résultats suggèrent que SEMA3D et PLXND1 jouent un rôle crucial dans les métastases PNI et PDA. Finalement, disent les chercheurs, ils pourraient être en mesure de développer des médicaments qui ciblent ces deux molécules afin d'endiguer la douleur liée au cancer en contrôlant le PNI. Le ciblage de SEMA3D et PLXND1 peut également aider à prévenir ou à ralentir les métastases, il ajoute.

Zheng prévient qu'on ne sait toujours pas exactement comment ces molécules sont impliquées dans la propagation du cancer, mais dit qu'une explication possible est que les cancers du pancréas se cachent dans les nerfs voisins même après l'ablation de la tumeur primaire. Si c'est le cas, de nouvelles stratégies chirurgicales ou de nouveaux médicaments pourraient aider à ralentir la propagation de la PDA et des cancers associés, améliorant leur faible taux de survie.

Notre prochaine étape consiste à voir si nous pouvons démontrer que les nerfs deviennent une niche pour accueillir les cellules tumorales envahies. Si des cellules tumorales s'y cachent, cela pourrait devenir une source de récidive."

Lei Zheng, MARYLAND., Doctorat., professeur agrégé d'oncologie et co-directeur, Centre d'excellence de médecine de précision Johns Hopkins pour le cancer du pancréas

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