Ny Coronavirus SARS-CoV-2 Elektronmikroskopi av överföring av SARS-CoV-2-viruspartiklar, isolerad från en patient. Bild fångad och färgförbättrad vid NIAID Integrated Research Facility (IRF) i Fort Detrick, Maryland. Upphovsman:NIAID
En förening som har väckt stort intresse är polyeterjonoforen (PEI), en förening för vilken djurdata redan finns tillgänglig. Denna molekylfamilj innehåller naturliga produkter som har många olika biologiska funktioner. Föreningarna i denna familj är mest kända för sin hämmande aktivitet mot både grampositiva bakterier och koccidiska protozoer. Som ett resultat, några av dem används som antibiotika hos djur.
Dessa föreningar har också antiviral aktivitet mot både RNA- och DNA -virus, inklusive hiv, Zika, och influensavirus. Så långt tillbaka som på 1970 -talet forskning visade att nio polyeterjonoforföreningar kunde hämma överförbar gastroenterit, en coronavirusinfektion i tunntarmen från svin, och vissa befanns till och med ha en läkande effekt.
En omvärdering av denna kategori 2014 visade två PEI, nämligen, salinomycin och monensin, kunde förhindra den cytopatogena effekten av MERS-CoV, men kunde inte hämma SARS-CoV. Dessa följdes inte upp, och verkningsmekanismen förblir okänd. Dock, det är tänkt, på grundval av tidigare forskning, att de blockerar flera steg i replikationscykeln.
Den aktuella studien publicerad på förtrycksservern bioRxiv * syftar till att förstå hur dessa föreningar påverkar SARS-CoV-2 in vitro. Forskarna från Aarhus universitet i Danmark undersökte 11 naturliga PEI, med en enda syntetisk analog, screening av dem för hämmande aktivitet mot CPE för SARS-CoV-2-infekterande odlade celler med överuttryck av TMPRSS2, ett serinproteas som är avgörande för klyvning av virusets spikprotein.
De fann att alla de elva föreningarna hämmade den virala CPE men med varierande selektivitet, potens, och cellviabiliteten. Den syntetiska analoga HL-201 var en bra antibakteriell kandidat, men en oselektiv antiviral med låg aktivitet. Kalciumjonoforerna jonomycin och kalcimycin hade blygsam selektivitet, men 50-100-faldig selektivitet hittades för nigericin, indanomycin, och lasalocid, med över hundrafaldig selektivitet som visas av narasin, salinomycin, monensin, och nanchangamycin,
Föreningen som valdes ut för denna studie var jonoforantibiotikum X-206, som var både starkt selektiv och potent, med nästan 600 gånger selektiviteten. Detta har flera ovanliga understrukturer, såsom tre laktolenheter, som direkt kan interagera med metalljoner i fast tillstånd. Molekylen visades redan hämma plasmodiumparasiter.
Den aktuella studien tittade på dess hämmande aktivitet mot replikationen av SARS-CoV-2-viruset. Slutpunkterna var qRT-PCR och det virala S-proteinet. Det visade sig hämma både viralt kopiantal och S -proteinbildning vid den lägsta testade koncentrationen på 760 pM. Salinomycin testades också och visade sig vara en potent viral hämmare.
Å andra sidan, hydroxiklorokin (HCQ) visade liten inhiberande aktivitet på viruset i odlade celler som uttrycker TMPRSS2 men inhiberade effektivt viral replikation i vildtypsceller. Denna skillnad sågs inte med användningen av X-206.
PEI är kända för att byggas upp i lysosomer, hämmar autofagi, och deras klassiska egenskap att möjliggöra överföring av metallkatjoner mot protoner bör leda till förändrat lysosomalt pH. Detta liknar mekanismen för katjoniska amfifiler som HCQ, vilket kan indikera att relaterade mekanismer fungerar.
Forskarna genomförde morfologisk profilering för att jämföra föreningarna på odlade celler utan någon virusinfektion. De fann att HCQ visade ett annat mönster av bioaktivitet än PEI:erna, eller åtminstone en delmängd av dem. Bioaktiviteten motsvarade i stort de koncentrationer som förknippades med antiviral aktivitet. Slutsatsen var att PEI:er ”förmedlar sina antivirala effekter genom en mekanism som skiljer sig från den för lysosomotropen, katjoniska amfifiler ”som HCQ.
Inga människors säkerhetsdata om PEI är kända, och vissa djur tycker att de är giftiga, men de används i jordbruksindustrin, vilket innebär att de produceras i industriell skala, med säkerhet. Således, den aktuella studien tittade på om PEI har bredspektrum antiviral aktivitet, och specifikt mot SARS-CoV-2.
Forskarna fann att de vanliga PEI som salinomycin, monensin, och lasalocid är effektiva mot en rad virus. Dessutom, dessa är också effektiva mot SARS-CoV-2. Särskilt, X-206 är påfallande kraftfull och selektiv som ett antiviralt läkemedel med ovanstående åtgärdsspektrum.
Studien avslutar, "Våra framtida ansträngningar kommer att inriktas på att förstå det exakta ursprunget till den starka antivirala aktiviteten hos X-206, vilket också kan bidra till att belysa möjligheterna för ytterligare preklinisk utveckling. ”
bioRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är fackgranskade och, därför, ska inte betraktas som avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende, eller behandlas som etablerad information.
Nyupptäckta stora fager suddar gränsen mellan liv och skada
En ny studie publicerad i tidskriften Natur visar att det finns bokstavligen hundratals virus som är tillräckligt stora för att konsumera bakterier, och med egenskaper som är typiska för en levande
Neil Bell utses till Chief Development Officer för Avacta Life Sciences
Avacta Group plc, utvecklaren av Affimer ® bioterapeutika och reagenser, är glad att kunna meddela utnämningen av Neil Bell som Chief Development Officer för Avacta Life Sciences med omedelbar verka
Upptäckten av 100 nya gener kan hjälpa forskning om pigmenteringssjukdomar
En ny studie som leds av forskare från Kings College London och Erasmus MC University Medical Center Rotterdam har avslöjat 124 gener som spelar en nyckelroll för att bestämma färgen på människohår.
