Antibiotique X-206 efficace contre le SRAS-CoV-2 in vitro

La pandémie de COVID-19 continue de causer de nombreux cas graves et mortels de maladie pneumonique, se terminant souvent par un dysfonctionnement de plusieurs organes et un collapsus cardiovasculaire. Sans vaccin ni thérapie éprouvée, des essais cliniques sont en cours pour trouver un moyen efficace de contrer cette menace. Les médicaments existants et les nouveaux médicaments sont testés dans le monde entier pour identifier des antiviraux potentiels ayant une activité contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).

Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à transmission des particules du virus SARS-CoV-2, isolé d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédit :NIAID

Les polyéther ionophores

Un composé qui a suscité un intérêt considérable est le polyéther ionophore (PEI), un composé pour lequel des données animales sont déjà disponibles. Cette famille de molécules contient des produits naturels qui ont de nombreuses fonctions biologiques différentes. Les composés de cette famille sont surtout connus pour leur activité inhibitrice contre les bactéries à Gram positif et les protozoaires coccidiens. Par conséquent, certains d'entre eux sont utilisés comme antibiotiques chez les animaux.

Ces composés ont également une activité antivirale contre les virus à ARN et à ADN, y compris le VIH, Zika, et les virus de la grippe. Dès les années 1970, la recherche a montré que neuf composés polyéther ionophore étaient capables d'inhiber la gastro-entérite transmissible, une infection à coronavirus de l'intestin grêle porcin, et certains se sont même avérés avoir un effet curatif.

Une réévaluation de cette catégorie en 2014 a montré deux Î.-P.-É., à savoir, salinomycine et monensine, ont pu empêcher l'effet cytopathogène du MERS-CoV, mais n'a pas pu inhiber le SRAS-CoV. Ceux-ci n'ont pas été suivis, et le mécanisme d'action reste inconnu. Cependant, on pense, sur la base de recherches antérieures, qu'ils bloquent plusieurs étapes du cycle de réplication.

Mécanisme d'action des Î.-P.-É.

L'étude en cours publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * vise à comprendre comment ces composés affectent le SARS-CoV-2 in vitro. Les chercheurs de l'Université d'Aarhus au Danemark ont ​​examiné 11 IPE naturels, avec un seul analogue synthétique, les cribler pour une activité inhibitrice contre le CPE du SRAS-CoV-2 infectant des cellules en culture avec une surexpression de TMPRSS2, une sérine protéase qui joue un rôle dans le clivage de la protéine de pointe du virus.

Ils ont découvert que les onze composés inhibaient le CPE viral mais avec une sélectivité variable, puissance, et la viabilité cellulaire. L'analogue synthétique HL-201 était un bon candidat antibactérien, mais un antiviral non sélectif avec une faible activité. Les ionophores calciques ionomycine et calcimycine avaient une sélectivité modeste, mais une sélectivité de 50 à 100 fois a été trouvée pour la nigéricine, indanomycine, et lasalocide, avec une sélectivité plus de cent fois affichée par narasin, salinomycine, monensin, et la nanchangamycine,

X-206 - Qu'est-ce qui est spécial ?

Le composé sélectionné pour cette étude était l'antibiotique ionophore X-206, qui était à la fois fortement sélectif et puissant, avec près de 600 fois la sélectivité. Cela a plusieurs sous-structures rares, tels que trois unités de lactol, qui peut interagir directement avec les ions métalliques à l'état solide. Il a déjà été démontré que la molécule inhibe les parasites plasmodium.

La présente étude a examiné son activité inhibitrice contre la réplication du virus SARS-CoV-2. Les critères d'évaluation étaient la qRT-PCR et la protéine S virale. Il a été montré qu'il inhibait à la fois le nombre de copies virales et la formation de protéine S à la plus faible concentration testée de 760 pM. La salinomycine a également été testée et s'est avérée être un puissant inhibiteur viral.

D'autre part, L'hydroxychloroquine (HCQ) a montré une faible activité inhibitrice sur le virus dans les cellules en culture exprimant TMPRSS2, mais a inhibé efficacement la réplication virale dans les cellules de type sauvage. Cette différence n'a pas été observée avec l'utilisation du X-206.

Les PEI sont connus pour s'accumuler dans les lysosomes, inhiber l'autophagie, et leur propriété classique de permettre le transfert de cations métalliques en échange de protons devrait conduire à une altération du pH lysosomal. Ceci est similaire au mécanisme des amphiphiles cationiques comme HCQ, ce qui pourrait indiquer que des mécanismes connexes sont à l'œuvre.

Les chercheurs ont entrepris un profilage morphologique pour comparer les composés sur des cellules en culture sans aucune infection virale. Ils ont découvert que l'HCQ présentait un modèle de bioactivité différent de celui des PEI, ou au moins un sous-ensemble d'entre eux. La bioactivité correspondait largement aux concentrations associées à l'activité antivirale. La conclusion était que les PEI « médient leurs effets antiviraux par un mécanisme différent de celui des lysosomotropes, amphiphiles cationiques » comme HCQ.

Inhibition étonnamment puissante du SRAS-CoV-2

Aucune donnée de sécurité humaine sur les PEI n'est connue, et certains animaux les trouvent toxiques, mais ils sont utilisés dans l'industrie agricole, ce qui implique qu'ils sont produits à l'échelle industrielle, Avec la sécurité. Ainsi, la présente étude a examiné si les PEI ont une activité antivirale à large spectre, et spécifiquement contre le SARS-CoV-2.

Les chercheurs ont découvert que les IPE couramment utilisés comme la salinomycine, monensin, et le lasalocide sont efficaces contre une gamme de virus. En outre, ceux-ci sont également efficaces contre le SARS-CoV-2. En particulier, X-206 est étonnamment puissant et sélectif en tant qu'antiviral avec le spectre d'action ci-dessus.

L'étude conclut, "Nos efforts futurs seront concentrés sur la compréhension de l'origine précise de la forte activité antivirale du X-206, ce qui peut également aider à faire la lumière sur les possibilités de développement préclinique ultérieur.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, donc, ne doit pas être considéré comme concluant, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.

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