Антибиотик Х-206 эффективен против SARS-CoV-2 in vitro

Пандемия COVID-19 продолжает вызывать множество серьезных и смертельных случаев легочных заболеваний. часто заканчивается полиорганной дисфункцией и сердечно-сосудистым коллапсом. Без вакцины или проверенной терапии, клинические испытания продолжаются, чтобы найти эффективный способ противодействовать этой угрозе. Как существующие, так и новые лекарства проходят испытания во всем мире для выявления потенциальных противовирусных препаратов, обладающих активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, коронавируса 2 (SARS-CoV-2).

Новый коронавирус SARS-CoV-2 Просвечивающая электронная микрофотография вирусных частиц SARS-CoV-2, изолирован от больного. Изображение получено и обработано цветом в Комплексном исследовательском центре NIAID (IRF) в Форт-Детрике, Мэриленд. Предоставлено:NIAID.

Ионофоры полиэфира

Одно соединение, которое вызвало значительный интерес, - это ионофор простого полиэфира (PEI), соединение, для которого уже имеются данные о животных. Это семейство молекул содержит натуральные продукты, выполняющие множество различных биологических функций. Соединения этого семейства наиболее известны своей ингибирующей активностью против грамположительных бактерий и простейших кокцидий. Как результат, некоторые из них используются в качестве антибиотиков у животных.

Эти соединения также обладают противовирусной активностью против РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ, Зика, и вирусы гриппа. Еще в 1970-х годах исследования показали, что девять полиэфирных ионофорных соединений способны подавлять трансмиссивный гастроэнтерит, коронавирусная инфекция тонкого кишечника свиньи, а некоторые даже оказывали лечебное действие.

Повторная оценка этой категории в 2014 году показала два PEI, а именно, салиномицин и монензин, смогли предотвратить цитопатогенный эффект БВРС-КоВ, но не смог подавить SARS-CoV. Это не было продолжено, и механизм действия остается неизвестным. Тем не мение, думается, на основе более ранних исследований, что они блокируют несколько шагов в цикле репликации.

Механизм действия PEI

Текущее исследование опубликовано на сервере препринтов. bioRxiv * стремится понять, как эти соединения влияют на SARS-CoV-2 in vitro. Исследователи из Орхусского университета в Дании изучили 11 природных PEI, с единственным синтетическим аналогом, скрининг их на ингибирующую активность против CPE SARS-CoV-2, инфицирующего культивируемые клетки со сверхэкспрессией TMPRSS2, сериновая протеаза, которая играет важную роль в расщеплении шипового белка вируса.

Они обнаружили, что все одиннадцать соединений ингибировали вирусный CPE, но с разной селективностью. потенция и жизнеспособность клеток. Синтетический аналог HL-201 был хорошим кандидатом на антибактериальные свойства, но неселективный противовирусный препарат с низкой активностью. Ионофоры кальция иономицин и кальцимицин обладают умеренной селективностью. но для нигерицина была обнаружена 50-100-кратная селективность, инданомицин, и лазалоцид, с более чем стократной избирательностью, проявляемой наразином, салиномицин, монензин, и нанчангамицин,

X-206 - Что особенного?

Соединением, выбранным для этого исследования, был ионофорный антибиотик X-206, который был одновременно сильно избирательным и мощным, с почти 600-кратной избирательностью. У этого есть несколько необычных подструктур, например, три единицы лактола, которые могут напрямую взаимодействовать с ионами металлов в твердом состоянии. Уже было показано, что эта молекула подавляет паразитов плазмодия.

В текущем исследовании изучалось его ингибирующее действие против репликации вируса SARS-CoV-2. Конечными точками были qRT-PCR и вирусный S-белок. Было показано, что он ингибирует как количество копий вируса, так и образование S-белка при самой низкой протестированной концентрации 760 пМ. Салиномицин также был протестирован и оказался мощным ингибитором вирусов.

С другой стороны, гидроксихлорохин (HCQ) показал небольшую ингибирующую активность в отношении вируса в культивируемых клетках, экспрессирующих TMPRSS2, но эффективно ингибировал репликацию вируса в клетках дикого типа. Такой разницы не наблюдалось при использовании X-206.

Известно, что PEI накапливаются в лизосомах, подавление аутофагии, и их классическое свойство обеспечивать перенос катионов металлов взамен протонов должно приводить к изменению лизосомального pH. Это похоже на механизм катионных амфифилов, таких как HCQ, что может указывать на то, что работают соответствующие механизмы.

Исследователи провели морфологическое профилирование, чтобы сравнить соединения на культивируемых клетках без какой-либо вирусной инфекции. Они обнаружили, что биоактивность HCQ отличается от биоактивности PEI, или, по крайней мере, их часть. Биоактивность в целом соответствовала концентрациям, связанным с противовирусной активностью. Был сделан вывод, что PEI «опосредуют свои противовирусные эффекты через механизм, отличный от лизосомотропного, катионные амфифилы », такие как HCQ.

Неожиданно сильное подавление SARS-CoV-2

Данных о безопасности человека на PEI не известно, и некоторые животные находят их токсичными, но они используются в сельском хозяйстве, что означает, что они производятся в промышленных масштабах, с безопасностью. Таким образом, в текущем исследовании изучалось, обладают ли PEI противовирусной активностью широкого спектра, и конкретно против SARS-CoV-2.

Исследователи обнаружили, что обычно используемые PEI, такие как салиномицин, монензин, и лазалоцид эффективны против ряда вирусов. Кроме того, они также эффективны против SARS-CoV-2. Особенно, X-206 поразительно мощный и селективный противовирусный препарат с указанным выше спектром действия.

Исследование заключает, «Наши будущие усилия будут сосредоточены на понимании точного происхождения сильной противовирусной активности X-206, что также может помочь пролить свет на возможности дальнейшей доклинической разработки ».

*Важное замечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, не прошедшие рецензирование, и, следовательно, не следует рассматривать как окончательный, руководить клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

• Темная материя микробов может влиять на уровень холестерина в организме человека
• Новый антисмысловой препарат обещает улучшить здоровье людей с НАЖБП