Nuevo coronavirus SARS-CoV-2 Micrografía electrónica de transmisión de partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y mejorada en color en la Instalación de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito:NIAID
Un compuesto que ha despertado un interés considerable es el ionóforo de poliéter (PEI), un compuesto para el que ya se dispone de datos sobre animales. Esta familia de moléculas contiene productos naturales que tienen muchas funciones biológicas diferentes. Los compuestos de esta familia son más conocidos por su actividad inhibidora contra bacterias grampositivas y protozoos coccidianos. Como resultado, algunos de ellos se utilizan como antibióticos en animales.
Estos compuestos también tienen actividad antiviral contra virus de ARN y ADN, incluido el VIH, Zika, y virus de la influenza. Ya en la década de 1970, La investigación mostró que nueve compuestos de ionóforo de poliéter eran capaces de inhibir la gastroenteritis transmisible, una infección por coronavirus del intestino delgado porcino, e incluso se descubrió que algunos tenían un efecto curativo.
Una reevaluación de esta categoría en 2014 mostró dos PEI, a saber, salinomicina y monensina, fueron capaces de prevenir el efecto citopatógeno de MERS-CoV, pero no pudo inhibir el SARS-CoV. Estos no fueron seguidos, y el mecanismo de acción sigue siendo desconocido. Sin embargo, se piensa, sobre la base de investigaciones anteriores, que bloquean varios pasos en el ciclo de replicación.
El estudio actual publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv * tiene como objetivo comprender cómo estos compuestos afectan al SARS-CoV-2 in vitro. Los investigadores de la Universidad de Aarhus en Dinamarca examinaron 11 PEI naturales, con un solo análogo sintético, cribándolos para detectar actividad inhibidora contra el CPE del SARS-CoV-2 que infecta células cultivadas con sobreexpresión de TMPRSS2, una serina proteasa que es fundamental para escindir la proteína de pico del virus.
Descubrieron que los once compuestos inhibían el CPE viral pero con una selectividad variable, potencia, y viabilidad celular. El análogo sintético HL-201 fue un buen candidato antibacteriano, pero un antivírico no selectivo con baja actividad. Los ionóforos de calcio ionomicina y calcimicina tuvieron una selectividad modesta, pero se encontró una selectividad 50-100 veces mayor para la nigericina, indanomicina, y lasalocid, con una selectividad de más de cien veces mostrada por narasin, salinomicina, monensina, y nanchangamicina,
El compuesto seleccionado para este estudio fue el antibiótico ionóforo X-206, que era a la vez muy selectiva y potente, con casi 600 veces la selectividad. Esto tiene varias subestructuras poco comunes, como tres unidades de lactol, que puede interactuar directamente con iones metálicos en estado sólido. Ya se demostró que la molécula inhibe los parásitos plasmodium.
El estudio actual analizó su actividad inhibidora contra la replicación del virus SARS-CoV-2. Los criterios de valoración fueron qRT-PCR y la proteína S viral. Se demostró que inhibe tanto el número de copias virales como la formación de proteína S a la concentración más baja probada de 760 pM. También se probó la salinomicina y se demostró que es un potente inhibidor viral.
Por otra parte, la hidroxicloroquina (HCQ) mostró poca actividad inhibidora sobre el virus en células cultivadas que expresan TMPRSS2 pero inhibió eficazmente la replicación viral en células de tipo salvaje. Esta diferencia no se vio con el uso de X-206.
Se sabe que los PEI se acumulan en los lisosomas, inhibir la autofagia, y su propiedad clásica de permitir la transferencia de cationes metálicos a cambio de protones debería conducir a un pH lisosómico alterado. Esto es similar al mecanismo de anfífilos catiónicos como HCQ, lo que podría indicar que los mecanismos relacionados están funcionando.
Los investigadores llevaron a cabo un perfil morfológico para comparar los compuestos en células cultivadas sin ninguna infección viral. Descubrieron que la HCQ mostraba un patrón de bioactividad diferente al de las PEI, o al menos un subconjunto de ellos. La bioactividad correspondía en líneas generales a las concentraciones asociadas con la actividad antiviral. La conclusión fue que los PEI “median sus efectos antivirales a través de un mecanismo diferente al del lisosomotrópico, anfífilos catiónicos ”como HCQ.
No se conocen datos de seguridad humana sobre PEI, y algunos animales los encuentran tóxicos, pero se utilizan en la industria agrícola, lo que implica que se producen a escala industrial, Con seguridad. Por lo tanto, el estudio actual analizó si los PEI tienen actividad antiviral de amplio espectro, y específicamente contra el SARS-CoV-2.
Los investigadores encontraron que los PEI de uso común como la salinomicina, monensina, y lasalocid son eficaces contra una variedad de virus. Además, también son eficaces contra el SARS-CoV-2. En particular, X-206 es sorprendentemente poderoso y selectivo como antiviral con el espectro de acción anterior.
El estudio concluye, “Nuestros esfuerzos futuros se centrarán en comprender el origen preciso de la fuerte actividad antiviral de X-206, lo que también puede ayudar a arrojar luz sobre las posibilidades de un mayor desarrollo preclínico ".
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no debe considerarse concluyente, orientar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, o tratada como información establecida.
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