Nieuw Coronavirus SARS-CoV-2 Transmissie-elektronenmicrofoto van SARS-CoV-2-virusdeeltjes, geïsoleerd van een patiënt. Beeld vastgelegd en in kleur verbeterd bij de NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. Krediet:NIAID
Een verbinding die veel belangstelling heeft gewekt, is de polyetherionofoor (PEI), een verbinding waarvoor al diergegevens beschikbaar zijn. Deze familie van moleculen bevat natuurlijke producten die veel verschillende biologische functies hebben. De verbindingen in deze familie zijn vooral bekend om hun remmende activiteit tegen zowel gram-positieve bacteriën als coccidische protozoa. Als resultaat, sommige worden gebruikt als antibiotica bij dieren.
Deze verbindingen hebben ook antivirale activiteit tegen zowel RNA- als DNA-virussen, inclusief hiv, Zika, en griepvirussen. Al in de jaren zeventig, onderzoek toonde aan dat negen polyetherionofoorverbindingen in staat waren om overdraagbare gastro-enteritis te remmen, een coronavirusinfectie van de dunne darm van het varken, en sommige bleken zelfs een genezende werking te hebben.
Een herevaluatie van deze categorie in 2014 toonde twee PEI's, namelijk, salinomycine en monensin, het cytopathogene effect van MERS-CoV konden voorkomen, maar kon SARS-CoV niet remmen. Deze werden niet opgevolgd, en het werkingsmechanisme blijft onbekend. Echter, men denkt, op basis van eerder onderzoek, dat ze verschillende stappen in de replicatiecyclus blokkeren.
De huidige studie gepubliceerd op de preprint-server bioRxiv * heeft tot doel te begrijpen hoe deze verbindingen SARS-CoV-2 in vitro beïnvloeden. De onderzoekers van de Universiteit van Aarhus in Denemarken onderzochten 11 natuurlijke PEI's, met een enkele synthetische analoog, ze screenen op remmende activiteit tegen de CPE van SARS-CoV-2 die gekweekte cellen infecteert met overexpressie van TMPRSS2, een serineprotease dat een belangrijke rol speelt bij het splitsen van het spike-eiwit van het virus.
Ze ontdekten dat alle elf verbindingen de virale CPE remden, maar met variërende selectiviteit, potentie, en levensvatbaarheid van de cellen. De synthetische analoog HL-201 was een goede antibacteriële kandidaat, maar een niet-selectief antiviraal middel met lage activiteit. De calciumionoforen ionomycine en calcimycine hadden een bescheiden selectiviteit, maar 50-100-voudige selectiviteit werd gevonden voor nigericine, indanomycine, en lasalocide, met meer dan honderdvoudige selectiviteit weergegeven door narasin, salinomycine, monensin, en nanchangamycine,
De verbinding die voor deze studie werd geselecteerd, was het ionofoor antibioticum X-206, die zowel sterk selectief als krachtig was, met bijna 600 keer de selectiviteit. Dit heeft een aantal ongebruikelijke onderstructuren, zoals drie lactoleenheden, die direct kan interageren met metaalionen in de vaste toestand. Het molecuul bleek al plasmodiumparasieten te remmen.
In de huidige studie werd gekeken naar de remmende activiteit ervan tegen de replicatie van het SARS-CoV-2-virus. De eindpunten waren qRT-PCR en het virale S-eiwit. Er werd aangetoond dat het zowel het aantal virale kopieën als de vorming van S-eiwit remt bij de laagste geteste concentratie van 760 pM. Salinomycine werd ook getest en bleek een krachtige virale remmer te zijn.
Anderzijds, hydroxychloroquine (HCQ) vertoonde weinig remmende activiteit op het virus in gekweekte cellen die TMPRSS2 tot expressie brengen, maar remde effectief de virale replicatie in wildtype cellen. Dit verschil werd niet gezien bij het gebruik van X-206.
Van PEI's is bekend dat ze zich ophopen in lysosomen, autofagie remmen, en hun klassieke eigenschap om de overdracht van metaalkationen in ruil voor protonen mogelijk te maken, zou moeten leiden tot een veranderde lysosomale pH. Dit is vergelijkbaar met het mechanisme van kationische amfifielen zoals HCQ, wat erop zou kunnen wijzen dat verwante mechanismen aan het werk zijn.
De onderzoekers voerden morfologische profilering uit om de verbindingen op gekweekte cellen te vergelijken zonder enige virale infectie. Ze ontdekten dat HCQ een ander patroon van bioactiviteit vertoonde dan de PEI's, of op zijn minst een subset van hen. De biologische activiteit kwam in grote lijnen overeen met de concentraties geassocieerd met antivirale activiteit. De conclusie was dat PEI's "hun antivirale effecten mediëren via een mechanisme dat verschilt van dat van de lysosomotrope, kationische amfifielen” zoals HCQ.
Er zijn geen gegevens over de veiligheid van de mens over PEI's bekend, en sommige dieren vinden ze giftig, maar ze worden gebruikt in de landbouw, wat inhoudt dat ze op industriële schaal worden geproduceerd, met veiligheid. Dus, in de huidige studie werd gekeken of PEI's breedspectrum antivirale activiteit hebben, en specifiek tegen SARS-CoV-2.
De onderzoekers ontdekten dat de veelgebruikte PEI's zoals salinomycine, monensin, en lasalocide zijn effectief tegen een reeks virussen. In aanvulling, deze zijn ook effectief tegen SARS-CoV-2. Vooral, X-206 is opvallend krachtig en selectief als een antiviraal middel met het bovengenoemde werkingsspectrum.
De studie concludeert, "Onze toekomstige inspanningen zullen gericht zijn op het begrijpen van de precieze oorsprong van de sterke antivirale activiteit van X-206, wat ook kan helpen om licht te werpen op de mogelijkheden voor verdere preklinische ontwikkeling.”
bioRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet peer-reviewed zijn en, daarom, mag niet als definitief worden beschouwd, begeleiden klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag, of behandeld als gevestigde informatie.
Onderzoekers vinden nieuwe manier om te beschermen tegen ziekte in MS-model
Prikkelbare darmziekte verhoogt het risico op dementie
Nieuwe strategie kan de darm-hersencommunicatie versterken
E. coli superbacteriën verspreiden door slechte toilethygiëne,
Apoptose is een belangrijke mediator van pathogenese bij dierlijk coronavirusinfectie
IBD komt veel vaker voor dan verwacht,
Gezondste darmbacteriën met plantaardig of mediterraan dieet
Een nieuwe studie toont aan dat specifieke voedingsmiddelen die worden geleverd door een plantaardig of een mediterraan dieet, de darm kunnen beschermen tegen ontstekingsziekten, door selectief de gro
Wees niet bang voor de colonoscopie
Wortelkanalen en colonoscopieën hebben iets gemeen:ze worden algemeen gevreesd door het publiek. Maar op het gebied van tandheelkundige procedures en routine noodzakelijke onderzoeken, respectievelijk
Onderzoek toont aan dat probiotica angst en depressie kunnen helpen bestrijden
Eerder onderzoek heeft psychische problemen en ontwikkelingsstoornissen gekoppeld aan de darmgezondheid. Nutsvoorzieningen, een team van Britse wetenschappers heeft aangetoond dat voedingsmiddelen die