Antibiotikum X-206 effektiv géint SARS-CoV-2 in vitro

D'COVID-19 Pandemie verursaacht weider vill sérieux a fatal Fäll vu pneumonescher Krankheet, endet dacks a Multi-Organ Dysfunktioun a kardiovaskuläre Zesummebroch. Ouni entweder Impfung oder bewisen Therapie, klinesch Studien lafen fir en effektive Wee ze fannen fir dës Bedroung ze bekämpfen. Béid existent Medikamenter an nei Medikamenter gi weltwäit getest fir potenziell Antivirale mat Aktivitéit géint de schwéiere akuten Otemsyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) z'identifizéieren.

Roman Coronavirus SARS-CoV-2 Iwwerdroungselektronmikrograph vu SARS-CoV-2 Viruspartikelen, isoléiert vun engem Patient. Bild erfaasst a faarweg verbessert an der NIAID Integrated Research Facility (IRF) zu Fort Detrick, Maryland. Kreditt:NIAID

D'Polyether Ionophoren

Eng Verbindung déi bedeitend Interessi gewonnen huet ass de Polyether Ionophore (PEI), eng Verbindung fir déi Déierendaten scho verfügbar sinn. Dës Famill vu Moleküle enthält natierlech Produkter déi vill verschidde biologesch Funktiounen hunn. D'Verbindungen an dëser Famill sinn am Beschten bekannt fir hir hemmend Aktivitéit géint béid grampositiv Bakterien a coccidian Protozoen. Als Resultat vun, e puer vun hinnen ginn als Antibiotike bei Déieren benotzt.

Dës Verbindungen hunn och antiviral Aktivitéit géint béid RNA an DNA Virussen, HIV abegraff, Zika, an Grippeviren. Sou wäit wéi an den 1970er Joren, Fuerschung huet gewisen datt néng Polyether Ionophore Verbindunge fäeg sinn transmissibel Gastroenteritis ze hemmen, eng Coronavirus Infektioun vum porcine klengen Darm, an e puer hu souguer fonnt datt se e kurativen Effekt hunn.

Eng nei Evaluatioun vun dëser Kategorie am Joer 2014 huet zwee PEIs gewisen, nämlech, Salinomycin a Monensin, konnt den cytopathogenen Effekt vu MERS-CoV verhënneren, awer konnt d'SARS-CoV net hemmen. Dës goufen net gefollegt, an de Mechanismus vun der Handlung bleift onbekannt. Wéi och ëmmer, et gëtt geduecht, op der Basis vun der fréierer Fuerschung, datt se e puer Schrëtt am Replikatiounszyklus blockéieren.

Handlungsmechanismus vu PEIs

Déi aktuell Studie verëffentlecht um Pre -Print Server bioRxiv * zielt fir ze verstoen wéi dës Verbindungen SARS-CoV-2 in vitro beaflossen. D'Fuerscher vun der Aarhus Universitéit an Dänemark hunn 11 natierlech PEIs ënnersicht, mat engem eenzegen syntheteschen Analog, Screening se fir inhibitiv Aktivitéit géint de CPE vu SARS-CoV-2 infizéiert kultivéiert Zellen mat Iwwerexpression vun TMPRSS2, eng Serin Protease déi instrumental ass fir d'Spike Protein vum Virus ze spalten.

Si hu festgestallt datt all déi eelef Verbindungen de virale CPE hemmt awer mat variéierter Selektivitéit, Potenz, an d'Zellwiabilitéit. De syntheteschen Analog HL-201 war e gudden antibakterielle Kandidat, awer en onselektiven Antiviral mat gerénger Aktivitéit. D'Kalziumionophoren Ionomycin a Calcimycin haten eng bescheide Selektivitéit, awer 50-100-fach Selektivitéit gouf fir nigericin fonnt, indanomycin, a Lasalocid, mat iwwer honnertfache Selektivitéit ugewise vum Narasin, salinomycin, monensin, an Nanchangamycin,

X-206-Wat ass speziell?

D'Verbindung fir dës Studie gewielt war den Ionophore Antibiotikum X-206, déi souwuel staark selektiv wéi potenziell war, mat bal 600 Mol d'Selektivitéit. Dëst huet verschidde ongewéinlech Ënnerstrukturen, wéi dräi Laktol Eenheeten, déi direkt mat Metallionen am Solid-State interagéiere kënnen. D'Molekül gouf scho gewise fir Plasmodium Parasiten ze hemmen.

Déi aktuell Studie huet seng hemmend Aktivitéit géint d'Replikatioun vum SARS-CoV-2 Virus gekuckt. D'Endpunkter waren qRT-Hinnen alleguer an de virale S Protein. Et gouf gewisen datt béid Viral Kopie Nummer a S Proteinbildung bei der niddregster getestter Konzentratioun vu 760 pM hemmt. Salinomycin gouf och getest a bewisen als e staarken virale Inhibitor.

Op der anerer Säit, Hydroxychloroquin (HCQ) huet wéineg hemmend Aktivitéit um Virus a kultivéierten Zellen gewisen, déi TMPRSS2 ausdrécken, awer effektiv viral Replikatioun a Wildtyp Zellen hemmt. Dësen Ënnerscheed gouf net mat der Notzung vum X-206 gesi.

PEIs si bekannt fir a Lysosomen opzebauen, hemmt Autophagie, an hir klassesch Eegeschafte fir den Transfert vu Metallkationen am Retour fir Protonen z'erméiglechen sollt zu verännert lysosomalen pH féieren. Dëst ass ähnlech wéi de Mechanismus vu kationesche Amphifilen wéi HCQ, wat kéint uginn datt verbonne Mechanismen op der Aarbecht sinn.

D'Fuerscher hunn morphologesch Profiler gemaach fir d'Verbindungen op kultivéierten Zellen ouni eng viral Infektioun ze vergläichen. Si hu festgestallt datt HCQ en anert Muster vun der Bioaktivitéit vun de PEIs gewisen huet, oder op d'mannst eng Ënnerdeel vun hinnen. D'Bioaktivitéit war breet entspriechend d'Konzentratioune verbonne mat der antiviraler Aktivitéit. D'Konklusioun war datt PEI "hir antiviral Effekter vermëttelen duerch e Mechanismus deen anescht ass wéi dee vun der lysosomotropescher, kationesch Amphifilen “wéi HCQ.

Onerwaart potenziell Inhibitioun vu SARS-CoV-2

Keng mënschlech Sécherheetsdaten iwwer PEIs si bekannt, an e puer Déieren fannen se gëfteg, awer si ginn an der landwirtschaftlecher Industrie benotzt, wat implizéiert datt se op industrieller Skala produzéiert ginn, mat Sécherheet. Also, déi aktuell Studie huet gekuckt ob PEIs breet Spektrum antiviral Aktivitéit hunn, a speziell géint SARS-CoV-2.

D'Fuerscher hunn erausfonnt datt déi allgemeng benotzt PEI wéi Salinomycin, monensin, a Lasalocid sinn effektiv géint eng Rei vu Virussen. Zousätzlech, dës sinn och effektiv géint SARS-CoV-2. Besonnesch, X-206 ass opfälleg mächteg a selektiv als Antiviral mam uewe genannte Handlungsspektrum.

D'Etude schléisst of, "Eis zukünfteg Efforte wäerte fokusséiere fir de genauen Urspronk vun der staarker antiviraler Aktivitéit vum X-206 ze verstoen, déi och hëllefe kënnen d'Méiglechkeeten fir eng weider preklinesch Entwécklung ze beliichten. "

*Wichteg Notiz

bioRxiv verëffentlecht virleefeg wëssenschaftlech Berichter déi net peer-iwwerschafft sinn an, dofir, soll net als schlussendlech ugesi ginn, guidéiert d'klinesch Praxis/gesondheetlech Verhalen, oder als etabléiert Informatioun behandelt.

• Mikrobiell donkel Matière kann den Cholesterinspiegel bei de Mënschen beaflossen
• Roman antisense Medikament weist verspriechen d'Gesondheet vu Leit mat NAFLD ze verbesseren