Neuartiges Coronavirus SARS-CoV-2 Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme von SARS-CoV-2-Viruspartikeln, von einem Patienten isoliert. Bild aufgenommen und farbverbessert in der NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. Bildnachweis:NIAID
Eine Verbindung, die großes Interesse geweckt hat, ist das Polyether-Ionophor (PEI), eine Verbindung, für die bereits Tierdaten vorliegen. Diese Molekülfamilie enthält Naturstoffe mit vielen verschiedenen biologischen Funktionen. Die Verbindungen dieser Familie sind am besten für ihre hemmende Wirkung sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gegen Kokzidien-Protozoen bekannt. Als Ergebnis, einige von ihnen werden als Antibiotika bei Tieren verwendet.
Diese Verbindungen haben auch eine antivirale Aktivität sowohl gegen RNA- als auch gegen DNA-Viren, einschließlich HIV, Zika, und Grippeviren. Bereits in den 1970er Jahren Untersuchungen zeigten, dass neun Polyether-Ionophor-Verbindungen in der Lage waren, übertragbare Gastroenteritis zu hemmen, eine Coronavirus-Infektion des Dünndarms von Schweinen, und bei einigen wurde sogar eine heilende Wirkung festgestellt.
Eine Neubewertung dieser Kategorie im Jahr 2014 ergab zwei PEI, nämlich, Salinomycin und Monensin, konnten die zytopathogene Wirkung von MERS-CoV verhindern, konnte SARS-CoV aber nicht hemmen. Diese wurden nicht weiterverfolgt, und der Wirkmechanismus bleibt unbekannt. Jedoch, es wird angenommen, auf der Grundlage früherer Forschungen, dass sie mehrere Schritte im Replikationszyklus blockieren.
Die aktuelle Studie auf dem Preprint-Server veröffentlicht bioRxiv * zielt darauf ab, zu verstehen, wie diese Verbindungen SARS-CoV-2 in vitro beeinflussen. Die Forscher der Universität Aarhus in Dänemark untersuchten 11 natürliche PEIs, mit einem einzigen synthetischen Analogon, Screening auf inhibitorische Aktivität gegen das CPE von SARS-CoV-2, die kultivierte Zellen mit Überexpression von TMPRSS2 infiziert, eine Serinprotease, die bei der Spaltung des Spike-Proteins des Virus maßgeblich ist.
Sie fanden heraus, dass alle elf Verbindungen das virale CPE hemmten, jedoch mit unterschiedlicher Selektivität. Potenz, und Zelllebensfähigkeit. Das synthetische Analogon HL-201 war ein guter antibakterieller Kandidat, aber ein unselektives antivirales Mittel mit geringer Aktivität. Die Calcium-Ionophore Ionomycin und Calcimycin hatten eine mäßige Selektivität, für Nigericin wurde jedoch eine 50-100-fache Selektivität gefunden, Indanomycin, und Lasalocid, mit über hundertfacher Selektivität, die von Narasin angezeigt wird, Salinomycin, Monensin, und Nanchangamycin,
Die für diese Studie ausgewählte Verbindung war das ionophore Antibiotikum X-206, die sowohl stark selektiv als auch potent war, mit fast 600-facher Selektivität. Dies hat mehrere ungewöhnliche Unterstrukturen, wie drei Lactoleinheiten, die im Festkörper direkt mit Metallionen wechselwirken können. Es wurde bereits gezeigt, dass das Molekül Plasmodium-Parasiten hemmt.
Die aktuelle Studie untersuchte seine inhibitorische Aktivität gegen die Replikation des SARS-CoV-2-Virus. Die Endpunkte waren qRT-PCR und das virale S-Protein. Es wurde gezeigt, dass es sowohl die virale Kopienzahl als auch die S-Proteinbildung bei der niedrigsten getesteten Konzentration von 760 pM hemmt. Salinomycin wurde ebenfalls getestet und erwies sich als potenter Virushemmer.
Auf der anderen Seite, Hydroxychloroquin (HCQ) zeigte in kultivierten Zellen, die TMPRSS2 exprimierten, eine geringe inhibitorische Aktivität auf das Virus, hemmte jedoch effektiv die virale Replikation in Wildtypzellen. Dieser Unterschied wurde bei der Verwendung von X-206 nicht beobachtet.
Es ist bekannt, dass sich PEIs in Lysosomen aufbauen, Hemmung der Autophagie, und ihre klassische Eigenschaft, den Transfer von Metallkationen im Gegenzug für Protonen zu ermöglichen, sollte zu einem veränderten lysosomalen pH-Wert führen. Dies ähnelt dem Mechanismus kationischer Amphiphile wie HCQ, was darauf hindeuten könnte, dass verwandte Mechanismen am Werk sind.
Die Forscher führten ein morphologisches Profiling durch, um die Verbindungen auf kultivierten Zellen ohne Virusinfektion zu vergleichen. Sie fanden heraus, dass HCQ ein anderes Bioaktivitätsmuster aufwies als die PEIs, oder zumindest eine Teilmenge davon. Die Bioaktivität entsprach im Großen und Ganzen den Konzentrationen, die mit der antiviralen Aktivität verbunden sind. Die Schlussfolgerung lautete, dass PEIs „ihre antiviralen Wirkungen durch einen anderen Mechanismus vermitteln als lysosomotrope, kationische Amphiphile“ wie HCQ.
Es sind keine Daten zur menschlichen Sicherheit zu PEIs bekannt, und manche Tiere finden sie giftig, aber sie werden in der landwirtschaftlichen Industrie verwendet, was bedeutet, dass sie im industriellen Maßstab hergestellt werden, mit Sicherheit. Daher, In der aktuellen Studie wurde untersucht, ob PEIs eine antivirale Breitbandaktivität aufweisen, und speziell gegen SARS-CoV-2.
Die Forscher fanden heraus, dass die häufig verwendeten PEIs wie Salinomycin, Monensin, und Lasalocid sind gegen eine Reihe von Viren wirksam. Zusätzlich, diese sind auch gegen SARS-CoV-2 wirksam. Bestimmtes, X-206 ist als antivirales Mittel mit dem oben genannten Wirkungsspektrum auffallend stark und selektiv.
Die Studie kommt zu dem Schluss, „Unsere zukünftigen Bemühungen werden sich darauf konzentrieren, den genauen Ursprung der starken antiviralen Aktivität von X-206 zu verstehen. was auch dazu beitragen kann, die Möglichkeiten für die weitere präklinische Entwicklung zu beleuchten.“
bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte ohne Peer-Review und deshalb, sollte nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten anleiten, oder als etablierte Information behandelt.
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