Antibiotik X-206, učinkovit proti SARS-CoV-2 in vitro

Pandemija COVID-19 še naprej povzroča številne resne in smrtne primere pljučne bolezni, pogosto se konča z disfunkcijo več organov in srčno-žilnim kolapsom. Brez cepiva ali dokazane terapije, klinična preskušanja so v teku, da bi našli učinkovit način za boj proti tej grožnji. Tako obstoječa kot nova zdravila se po vsem svetu preskušajo, da bi ugotovili, ali so možna protivirusna zdravila, ki delujejo proti hudemu akutnemu respiratornemu sindromu koronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Nova koronavirusna SARS-CoV-2 prenosna elektronska mikrografija delcev virusa SARS-CoV-2, izolirano od bolnika. Slika je bila posneta in barvno izboljšana v NIAID Integrated Research Facility (IRF) v Fort Detricku, Maryland. Zasluge:NIAID

Polieterski ionofori

Ena spojina, ki je vzbudila precejšnje zanimanje, je polieter ionofor (PEI), spojina, za katero so že na voljo podatki o živalih. Ta družina molekul vsebuje naravne izdelke, ki imajo veliko različnih bioloških funkcij. Spojine v tej družini so najbolj znane po zaviralnem delovanju proti gram-pozitivnim bakterijam in kokcidijanskim protozojem. Kot rezultat, nekateri se uporabljajo pri živalih kot antibiotiki.

Te spojine delujejo tudi proti virusom RNA in DNA, vključno s HIV, Žika, in virusi gripe. Še v sedemdesetih letih 20. raziskave so pokazale, da je devet spojin polieter -ionoforja lahko zaviralo prenosljiv gastroenteritis, koronavirusna okužba prašičjega tankega črevesa, za nekatere je bilo celo ugotovljeno, da imajo kurativni učinek.

Ponovna ocena te kategorije leta 2014 je pokazala dve PEI, in sicer salinomicin in monensin, so lahko preprečili citopatogeni učinek MERS-CoV, vendar ni mogel zavirati SARS-CoV. Temu niso sledili, mehanizem delovanja pa ostaja neznan. Vendar pa misli se, na podlagi prejšnjih raziskav, da blokirajo več korakov v ciklu replikacije.

Mehanizem delovanja PEI

Trenutna študija, objavljena na strežniku za prednatis bioRxiv * želi razumeti, kako te spojine in vitro vplivajo na SARS-CoV-2. Raziskovalci z univerze Aarhus na Danskem so pregledali 11 naravnih PEI, z enim samim sintetičnim analogom, pregledovanje zaviralne aktivnosti proti CPE virusa SARS-CoV-2, ki okuži kultivirane celice s prekomerno ekspresijo TMPRSS2, serinsko proteazo, ki pripomore k cepitvi beljakovine virusa.

Ugotovili so, da vseh enajst spojin zavira virusni CPE, vendar z različno selektivnostjo, moč, in sposobnost preživetja celic. Sintetični analog HL-201 je bil dober antibakterijski kandidat, vendar neselektivno protivirusno zdravilo z nizko aktivnostjo. Kalcijeva ionoforja ionomicin in kalcimicin sta imela skromno selektivnost, vendar je bila za nigericin ugotovljena 50-100-kratna selektivnost, indanomicin, in lasalocid, z več kot stokratno selektivnostjo, ki jo prikazuje narasin, salinomicin, monensin, in nanchangamicin,

X-206-Kaj je posebnega?

Za to študijo je bila izbrana spojina ionoforski antibiotik X-206, ki je bil močno selektiven in močan, s skoraj 600 -kratno selektivnostjo. Ta ima več nenavadnih podstruktur, na primer tri enote laktola, ki lahko neposredno trdijo s kovinskimi ioni. Pokazalo se je, da molekula že zavira plazmodijeve parazite.

Sedanja študija je preučila njegovo zaviralno aktivnost proti replikaciji virusa SARS-CoV-2. Končne točke so bile qRT-PCR in virusni protein S. Pokazalo se je, da zavira tako število virusnih kopij kot tvorbo S proteina pri najnižji preizkušeni koncentraciji 760 pM. Testiran je bil tudi salinomicin, ki se je izkazal za močnega virusnega zaviralca.

Po drugi strani, hidroksiklorokin (HCQ) je pokazal majhno zaviralno aktivnost na virus v kultiviranih celicah, ki izražajo TMPRSS2, vendar je učinkovito zaviral replikacijo virusa v celicah divjega tipa. Te razlike pri uporabi X-206 ni bilo mogoče opaziti.

Znano je, da se PEI kopičijo v lizosomih, zaviranje avtofagije, in njihova klasična lastnost, da omogoča prenos kovinskih kationov v zameno za protone, bi morala voditi do spremenjenega lizosomskega pH. To je podobno mehanizmu kationskih amfifilov, kot je HCQ, kar bi lahko nakazovalo, da delujejo povezani mehanizmi.

Raziskovalci so se lotili morfološkega profiliranja, da bi primerjali spojine na gojenih celicah brez virusne okužbe. Ugotovili so, da HCQ kaže drugačen vzorec bioaktivnosti od PEI, ali vsaj njihova podmnožica. Biološka aktivnost je na splošno ustrezala koncentracijam, povezanim z protivirusno aktivnostjo. Ugotovljeno je bilo, da PEI „posredujejo svoje protivirusne učinke z mehanizmom, ki se razlikuje od mehanizma lizosomotropnega, kationski amfifili ", kot je HCQ.

Nepričakovano močno zaviranje SARS-CoV-2

Ni podatkov o varnosti ljudi o PEI, in nekatere živali se jim zdijo strupene, vendar se uporabljajo v kmetijski industriji, kar pomeni, da so proizvedeni v industrijskem obsegu, z varnostjo. Tako trenutna študija je preučila, ali imajo PEI širokega spektra protivirusne aktivnosti, in še posebej proti SARS-CoV-2.

Raziskovalci so ugotovili, da so pogosto uporabljeni PEI, kot je salinomicin, monensin, in lasalocid sta učinkovita proti vrsti virusov. Poleg tega so učinkoviti tudi proti SARS-CoV-2. Še posebej, X-206 je izjemno močan in selektiven kot protivirusno zdravilo z zgornjim spektrom delovanja.

Študija zaključuje, "Naša prihodnja prizadevanja bodo osredotočena na razumevanje natančnega izvora močne protivirusne aktivnosti X-206, kar bi lahko pomagalo osvetliti tudi možnosti za nadaljnji predklinični razvoj. "

*Pomembno obvestilo

bioRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso recenzirana in, zato, ne velja za dokončno, vodi klinično prakso/vedenje, povezano z zdravjem, ali se obravnavajo kot uveljavljeni podatki.

• Temna mikrobna snov lahko vpliva na raven holesterola pri ljudeh
• Novo antisense zdravilo obljublja izboljšanje zdravja ljudi z NAFLD