Antibiotikum X-206 effektivt mod SARS-CoV-2 in vitro

COVID-19-pandemien fortsætter med at forårsage mange alvorlige og dødelige tilfælde af lungesygdom, ofte ender med dysfunktion i flere organer og kardiovaskulært sammenbrud. Uden enten vaccine eller dokumenteret behandling, kliniske forsøg pågår for at finde en effektiv måde at imødegå denne trussel på. Både eksisterende lægemidler og nye lægemidler testes verden over for at identificere potentielle antivirale midler med aktivitet mod det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Ny Coronavirus SARS-CoV-2 Transmissionselektronmikrograf af SARS-CoV-2-viruspartikler, isoleret fra en patient. Billede taget og farveforbedret på NIAID Integrated Research Facility (IRF) i Fort Detrick, Maryland. Kredit:NIAID

Polyether -ionoforer

En forbindelse, der har vakt betydelig interesse, er polyetherionoforen (PEI), en forbindelse, som dyredata allerede er tilgængelig for. Denne familie af molekyler indeholder naturlige produkter, der har mange forskellige biologiske funktioner. Forbindelserne i denne familie er bedst kendt for deres hæmmende aktivitet mod både grampositive bakterier og coccidiske protozoer. Som resultat, nogle af dem bruges som antibiotika hos dyr.

Disse forbindelser har også antiviral aktivitet mod både RNA- og DNA -vira, herunder hiv, Zika, og influenzavirus. Helt tilbage i 1970'erne forskning viste, at ni polyether -ionoforforbindelser var i stand til at hæmme overførbar gastroenteritis, en coronavirusinfektion i tyndtarmens svin, og nogle viste sig endda at have en helbredende effekt.

En revurdering af denne kategori i 2014 viste to PEI'er, nemlig, salinomycin og monensin, var i stand til at forhindre den cytopatogene virkning af MERS-CoV, men kunne ikke hæmme SARS-CoV. Disse blev ikke fulgt op, og virkningsmekanismen er stadig ukendt. Imidlertid, det er tænkt, på grundlag af tidligere forskning, at de blokerer flere trin i replikationscyklussen.

PEI'ers virkningsmekanisme

Den aktuelle undersøgelse offentliggjort på fortryksserveren bioRxiv * har til formål at forstå, hvordan disse forbindelser påvirker SARS-CoV-2 in vitro. Forskerne fra Aarhus Universitet i Danmark undersøgte 11 naturlige PEI'er, med en enkelt syntetisk analog, screening for dem for inhiberende aktivitet mod CPE for SARS-CoV-2-inficerede dyrkede celler med overekspression af TMPRSS2, en serinprotease, der er medvirkende til at spalte virusets spike -protein.

De fandt ud af, at alle de elleve forbindelser hæmmede den virale CPE, men med varierende selektivitet, styrke, og cellelevedygtighed. Den syntetiske analoge HL-201 var en god antibakteriel kandidat, men en uselektiv antiviral med lav aktivitet. Calciumionoforerne ionomycin og calcimycin havde beskeden selektivitet, men 50-100-fold selektivitet blev fundet for nigericin, indanomycin, og lasalocid, med over hundrede gange selektivitet vist af narasin, salinomycin, monensin, og nanchangamycin,

X-206-Hvad er specielt?

Forbindelsen valgt til denne undersøgelse var ionophore-antibiotikumet X-206, som var både stærkt selektiv og potent, med næsten 600 gange selektiviteten. Dette har flere ualmindelige understrukturer, såsom tre lactolenheder, som kan interagere direkte med metalioner i fast tilstand. Molekylet viste sig allerede at hæmme plasmodium -parasitter.

Den nuværende undersøgelse undersøgte dens inhiberende aktivitet mod replikation af SARS-CoV-2-virussen. Slutpunkterne var qRT-PCR og det virale S-protein. Det viste sig at hæmme både viralt kopiantal og S -proteindannelse ved den laveste testede koncentration på 760 pM. Salinomycin blev også testet og viste sig at være en potent viral hæmmer.

På den anden side, hydroxychloroquin (HCQ) viste ringe inhiberende aktivitet på viruset i dyrkede celler, der udtrykker TMPRSS2, men inhiberede effektivt viral replikation i vildtype -celler. Denne forskel blev ikke set ved brug af X-206.

PEI'er er kendt for at bygge op i lysosomer, hæmmer autofagi, og deres klassiske egenskab ved at muliggøre overførsel af metalkationer til gengæld for protoner bør føre til ændret lysosomal pH. Dette ligner mekanismen for kationiske amfifiler som HCQ, hvilket kunne indikere, at relaterede mekanismer er i gang.

Forskerne foretog morfologisk profilering for at sammenligne forbindelserne på dyrkede celler uden virusinfektion. De fandt ud af, at HCQ viste et andet mønster af bioaktivitet end PEI'erne, eller i det mindste en delmængde af dem. Bioaktiviteten svarede stort set til koncentrationerne forbundet med antiviral aktivitet. Konklusionen var, at PEI'er "formidler deres antivirale virkninger gennem en mekanisme, der er forskellig fra lysosomotropisk, kationiske amfifiler ”som HCQ.

Uventet potent hæmning af SARS-CoV-2

Der kendes ingen menneskelige sikkerhedsdata om PEI'er, og nogle dyr finder dem giftige, men de bruges i landbrugsindustrien, hvilket betyder, at de er produceret i industriel skala, med sikkerhed. Dermed, den nuværende undersøgelse undersøgte, om PEI'er har bredspektret antiviral aktivitet, og specifikt mod SARS-CoV-2.

Forskerne fandt ud af, at de almindeligt anvendte PEI'er som salinomycin, monensin, og lasalocid er effektive mod en række vira. Ud over, disse er også effektive mod SARS-CoV-2. I særdeleshed, X-206 er påfaldende kraftfuld og selektiv som et antiviralt middel med ovenstående handlingsspektrum.

Undersøgelsen konkluderer, "Vores fremtidige indsats vil være fokuseret på at forstå den præcise oprindelse af den stærke antivirale aktivitet af X-206, som også kan være med til at belyse mulighederne for yderligere præklinisk udvikling. ”

*Vigtig besked

bioRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og, derfor, ikke skal betragtes som afgørende, vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd, eller behandles som etablerede oplysninger.

• Mikrobielt mørkt stof kan påvirke kolesterolniveauer hos mennesker
• Nyt antisense stof viser løfte om at forbedre sundheden for mennesker med NAFLD