Förödande leversjukdom klåda visar sig ha en överraskande orsak

En förödande klåda i huden som drivs av svår leversjukdom visar sig ha en överraskande orsak. Dess upptäckt pekar mot möjliga nya behandlingar mot klåda, och visar att det yttre lagret av huden är så mycket mer än isolering.

Fyndet, som visas 2 april i Gastroenterologi , indikerar att keratinocytcellerna i hudytan fungerar som ledande forskare Wolfgang Liedtke, Doktorand, kallar 'pre-neuroner'.

Hudcellerna själva är sensoriska under vissa förhållanden, specifikt det yttersta lagret av celler, keratinocyterna. "

Wolfgang Liedtke, Professor i neurologi, Duke School of Medicine

Denna studie om leversjukdom klåda, gjort med kollegor i Mexiko, Polen, Tyskland och Wake Forest University, är en fortsättning på Liedtkes strävan efter att förstå en kalciumgenomsläpplig jonkanal på cellytan kallad TRPV4, som han upptäckte för 20 år sedan vid Rockefeller University.

TRPV4 -kanalen spelar en avgörande roll i många vävnader, inklusive känslan av smärta. Det var känt att det finns i hudceller, men ingen visste varför.

"De första idéerna var att det spelar en roll för hur huden är skiktad, och i hudbarriärfunktion, "Liedtke sa." Men den aktuella forskningen får oss till ett mer spännande område av huden som faktiskt månsken som ett sensoriskt organ. "När en kemisk signal om klåda har tagits emot, keratinocyter vidarebefordrar signalen till nervändar i huden som tillhör nervceller som kliar i dorsala rotganglion bredvid ryggraden.

"Dr Liedtke och jag hade ett långvarigt intresse för rollen som TRPV4 i huden, baserat på våra tidigare samarbeten bestämde vi oss för att fokusera på kronisk klåda, "sa Yong Chen, och biträdande professor i neurologi vid Duke som är första författare till studien.

Forskarna fann att vid en leversjukdom som kallas primär biliär kolangit (PBC), patienter har ett överskott av lysofosfatidylkolin (LPC), en fosforylerad lipid, eller fett, cirkulerar i blodet. De demonstrerade sedan att LPC, injiceras i huden på möss och apor, framkallar klåda.

Därefter ville de förstå hur denna lipid kan leda till aggressiv klåda. "Om klådan kommer upp i PBC, det är så försvagande att patienterna kan behöva en ny lever. Så illa kan det bli, "Liedtke sade. Viktigare, huden är inte kroniskt inflammerad i PBC, vilket betyder att det är försvagande klåda i frånvaro av kronisk hudinflammation.

Forskarna fann att när LPC når huden, lipiden kan binda direkt till TRPV4. En gång bunden, det aktiverar jonkanalen direkt för att öppna porten för kalciumjoner, som är en universell omkopplingsmekanism för många cellulära processer.

Men i det här fallet, signalen gör något överraskande. Forskarna följde en signalkaskad inuti cellen där en molekyl lämnar över till en annan, vilket resulterar i bildandet av en liten bubbla tillbaka på hudcellens yta som kallas en vesikel. Vesiklar är utformade för att knoppa bort celler och bära bort allt som finns inuti dem.

I detta fall, bubblorna innehöll något överraskande:mikro-RNA, och den fungerade som en signalmolekyl. "Detta är galet, eftersom mikroRNA normalt är kända för att vara genregulatorer. "sa Liedtke.

Det visar sig att just denna bit av mikroRNA i sig är signalen som framkallar klåda.

När de väl hade identifierat det som microRNA miR-146a, forskarna injicerade molekylen av sig själv i möss och apor och fann att den omedelbart orsakade klåda, inte timmar senare, som om det skulle reglera gener.

"Framtida forskning kommer att ta upp vilka specifika kliande sensoriska neuroner som svarar på miR-146a, bortom den TRPV1-beroende signalen som vi har hittat, också dess djupgående mekanism, "Sa Chen.

Med hjälp av tyska och polska leverspecialister som har blodsamlingar och kliande data om PBC -patienter, forskarna upptäckte att blodnivåerna av microRNA-146a motsvarade svårigheten att klia, liksom LPC -nivåerna.

Att känna till alla delar av signaleringen som leder till överskott av fosfo-lipid, LPC, till oacceptabel klåda ger forskare ett nytt sätt att leta efter avancerade leversjukdomsmarkörer, Sa Liedtke.

Och det pekar på nya vägar för behandling av klåda, antingen genom att möjligen avkänsla TRPV4 -kanalerna i huden med en topisk behandling, attackerar de specifika mikroRNA som driver klådan, eller riktad utarmning av LPC.

• Forskare undersöker kopplingen mellan tarmmikrobiota med tjocktarmscancer hos patienter med Lynch -syndrom
• Upptäck DNA -metylering från bakterier och mikrobiomer med hjälp av nanopore -teknik