Les démangeaisons dévastatrices d'une maladie du foie s'avèrent avoir une cause surprenante

Une démangeaison dévastatrice de la peau provoquée par une maladie hépatique grave s'avère avoir une cause surprenante. Sa découverte pointe vers de nouvelles thérapies possibles pour les démangeaisons, et montre que la couche externe de la peau est bien plus qu'une isolation.

La découverte, qui paraît le 2 avril dans Gastroentérologie , indique que les cellules kératinocytes de la surface de la peau agissent comme le chercheur principal Wolfgang Liedtke, MD PhD, appelle « pré-neurones ».

Les cellules de la peau elles-mêmes sont sensorielles sous certaines conditions, spécifiquement la couche la plus externe de cellules, les kératinocytes."

Wolfgang Liedtke, Professeur de Neurologie, École de médecine Duke

Cette étude sur les démangeaisons des maladies du foie, fait avec des collègues au Mexique, Pologne, Allemagne et Wake Forest University, est une continuation de la poursuite de Liedtke pour comprendre un canal ionique perméable au calcium sur la surface cellulaire appelé TRPV4, qu'il a découvert il y a 20 ans à l'université Rockefeller.

Le canal TRPV4 joue un rôle crucial dans de nombreux tissus, y compris la sensation de douleur. Il était connu pour exister dans les cellules de la peau, mais personne ne savait pourquoi.

"Les idées initiales étaient que cela joue un rôle dans la façon dont la peau est stratifiée, et dans la fonction barrière cutanée, ", a déclaré Liedtke. "Mais cette recherche actuelle nous amène dans un territoire plus excitant de la peau, en fait au noir en tant qu'organe sensoriel." Une fois qu'un signal chimique de démangeaison est reçu, les kératinocytes transmettent le signal aux terminaisons nerveuses de la peau qui appartiennent aux cellules nerveuses sensibles aux démangeaisons dans le ganglion de la racine dorsale à côté de la colonne vertébrale.

"Le Dr Liedtke et moi nous intéressons depuis longtemps au rôle du TRPV4 dans la peau, sur la base de nos collaborations précédentes, nous avons décidé de nous concentrer sur les démangeaisons chroniques, " dit Yong Chen, et professeur adjoint de neurologie à Duke qui est le premier auteur de l'étude.

Les chercheurs ont découvert que dans une maladie du foie appelée cholangite biliaire primitive (CBP), les patients se retrouvent avec un surplus de lysophosphatidylcholine (LPC) un lipide phosphorylé, ou gras, circulant dans la circulation sanguine. Ils ont ensuite démontré que LPC, injecté dans la peau de souris et de singes, évoque des démangeaisons.

Ensuite, ils ont voulu comprendre comment ce lipide pouvait conduire à la sensation de démangeaison agressive. "Si la démangeaison apparaît dans la PBC, c'est tellement débilitant que les patients pourraient avoir besoin d'un nouveau foie. C'est comme ça que ça peut aller, " a déclaré Liedtke. la peau n'est pas chroniquement enflammée par la CBP, ce qui signifie qu'il y a des démangeaisons débilitantes en l'absence d'inflammation chronique de la peau.

Les chercheurs ont découvert que lorsque le LPC atteint la peau, le lipide peut se lier directement au TRPV4. Une fois lié, il active directement le canal ionique pour ouvrir la porte des ions calcium, qui sont un mécanisme de commutation universel pour de nombreux processus cellulaires.

Mais dans ce cas, le signal fait quelque chose de surprenant. Les chercheurs ont suivi une cascade de signalisation à l'intérieur de la cellule dans laquelle une molécule passe à une autre, entraînant la formation d'une petite bulle à la surface de la cellule de la peau appelée vésicule. Les vésicules sont conçues pour bourgeonner des cellules et emporter tout ce qu'elles contiennent.

Dans ce cas, les bulles contenaient quelque chose de surprenant :micro-ARN, et il fonctionnait comme une molécule de signalisation. "C'est fou, parce que les microARN sont normalement connus pour être des régulateurs de gènes », a déclaré Liedtke.

Il s'avère que ce morceau particulier de microARN est lui-même le signal qui provoque la démangeaison.

Une fois qu'ils l'ont identifié comme étant le microARN miR-146a, les chercheurs ont injecté la molécule seule à des souris et des singes et ont découvert qu'elle provoquait immédiatement des démangeaisons, pas des heures plus tard, comme s'il s'agissait de réguler les gènes.

"Les recherches futures porteront sur les neurones sensoriels spécifiques des démangeaisons qui répondent au miR-146a, au-delà de la signalisation TRPV1-dépendante que nous avons trouvée, aussi son mécanisme en profondeur, " dit Chen.

Avec l'aide de spécialistes allemands et polonais du foie qui disposent de prélèvements sanguins et de données sur les démangeaisons sur les patients atteints de CBP, les chercheurs ont découvert que les taux sanguins de microARN-146a correspondaient à la gravité des démangeaisons, tout comme les niveaux LPC.

Connaissant toutes les parties de la signalisation qui conduisent à un excès de phospholipide, LPC, aux démangeaisons intolérables donne aux scientifiques une nouvelle façon de rechercher des marqueurs avancés des maladies du foie, dit Liedtke.

Et cela indique de nouvelles voies pour traiter les démangeaisons, soit en désensibilisant éventuellement les canaux TRPV4 dans la peau avec un traitement topique, attaquer les microARN spécifiques qui provoquent la démangeaison, ou un épuisement ciblé du LPC.

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