Il prurito devastante della malattia del fegato si rivela avere una causa sorprendente

Un prurito devastante della pelle causato da una grave malattia del fegato risulta avere una causa sorprendente. La sua scoperta indica possibili nuove terapie per il prurito, e mostra che lo strato esterno della pelle è molto più di un isolamento.

Il ritrovamento, che appare il 2 aprile in Gastroenterologia , indica che le cellule dei cheratinociti della superficie della pelle agiscono come ciò che il ricercatore capo Wolfgang Liedtke, Dottorato di ricerca, chiama "pre-neuroni".

Le stesse cellule della pelle sono sensoriali in determinate condizioni, in particolare lo strato più esterno di cellule, i cheratinociti».

Wolfgang Liedtke, Professore di Neurologia, Duke School of Medicine

Questo studio sul prurito della malattia del fegato, fatto con i colleghi in Messico, Polonia, Germania e Wake Forest University, è una continuazione della ricerca di Liedtke di comprendere un canale ionico permeabile al calcio sulla superficie cellulare chiamato TRPV4, che ha scoperto 20 anni fa alla Rockefeller University.

Il canale TRPV4 svolge un ruolo cruciale in molti tessuti, compresa la sensazione di dolore. Si sapeva che esisteva nelle cellule della pelle, ma nessuno sapeva perché.

"Le idee iniziali erano che giocasse un ruolo nel modo in cui la pelle è stratificata, e nella funzione di barriera cutanea, " Ha detto Liedtke. "Ma questa ricerca attuale ci sta portando in un territorio più eccitante della pelle in realtà il chiaro di luna come organo sensoriale." Una volta ricevuto un segnale chimico di prurito, i cheratinociti trasmettono il segnale alle terminazioni nervose della pelle che appartengono alle cellule nervose sensibili al prurito nel ganglio della radice dorsale vicino alla colonna vertebrale.

"Io e il dottor Liedtke avevamo un interesse di lunga data per il ruolo di TRPV4 nella pelle, sulla base delle nostre precedenti collaborazioni abbiamo deciso di concentrarci sul prurito cronico, " ha detto Yong Chen, e assistente professore di neurologia alla Duke che è il primo autore dello studio.

I ricercatori hanno scoperto che in una malattia del fegato chiamata colangite biliare primitiva (PBC), i pazienti sono lasciati con un surplus di lisofosfatidilcolina (LPC) un lipide fosforilato, o grasso, circolanti nel flusso sanguigno. Hanno poi dimostrato che LPC, iniettato nella pelle di topi e scimmie, evoca prurito.

Successivamente volevano capire come questo lipide potesse portare alla sensazione di prurito aggressivo. "Se il prurito si presenta in PBC, è così debilitante che i pazienti potrebbero aver bisogno di un nuovo fegato. Ecco quanto può diventare grave, " ha detto Liedtke. È importante sottolineare che la pelle non è cronicamente infiammata nella PBC, il che significa che c'è un prurito debilitante in assenza di infiammazione cronica della pelle.

I ricercatori hanno scoperto che quando LPC raggiunge la pelle, il lipide può legarsi direttamente a TRPV4. Una volta legato, attiva direttamente il canale ionico per aprire il cancello per gli ioni calcio, che sono un meccanismo di commutazione universale per molti processi cellulari.

Ma in questo caso, il segnale fa qualcosa di sorprendente. I ricercatori hanno seguito una cascata di segnali all'interno della cellula in cui una molecola passa a un'altra, con conseguente formazione di una piccola bolla sulla superficie della cellula della pelle chiamata vescicola. Le vescicole sono progettate per far germogliare le cellule e portare via tutto ciò che è al loro interno.

In questo caso, le bolle contenevano qualcosa di sorprendente:micro-RNA, e ha funzionato come una molecola di segnalazione. "Questo è pazzesco, perché i microRNA sono normalmente noti per essere regolatori genici", ha detto Liedtke.

Si scopre che questo particolare frammento di microRNA è esso stesso il segnale che evoca il prurito.

Una volta identificato come microRNA miR-146a, i ricercatori hanno iniettato la molecola da sola in topi e scimmie e hanno scoperto che provocava immediatamente prurito, non ore dopo, come farebbe se regolasse i geni.

"La ricerca futura affronterà quali neuroni sensoriali specifici del prurito rispondono al miR-146a, al di là della segnalazione dipendente da TRPV1 che abbiamo trovato, anche il suo meccanismo approfondito, " disse Chen.

Con l'aiuto di specialisti del fegato tedeschi e polacchi che hanno raccolte di sangue e dati sul prurito su pazienti con PBC, i ricercatori hanno scoperto che i livelli ematici di microRNA-146a corrispondevano alla gravità del prurito, così come i livelli di LPC.

Conoscendo tutte le parti della segnalazione che porta dall'eccesso di fosfolipidi, LPC, al prurito intollerabile offre agli scienziati un nuovo modo per cercare marcatori avanzati di malattie del fegato, ha detto Liedtke.

E indica nuove strade per curare il prurito, sia eventualmente desensibilizzando i canali TRPV4 nella pelle con un trattamento topico, attaccando i microRNA specifici che guidano il prurito, o esaurimento mirato di LPC.

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