Förstå hypoxia-inducerade genuttrycksvariationer i aggressiv typ av bukspottskörtelcancer

Cancerceller har utvecklat en myriad av mekanismer som stöder deras okontrollerade tillväxt. Vid tumörer med fast vävnad, tumörmikromiljön, som består av extracellulära komponenter och tillstånd som omger tumören, är avgörande för att avgöra cancercellernas öde. "Hypoxi, "eller ett tillstånd av minskad syretillförsel, är en gemensam egenskap hos flera fasta tumörer och är förknippad med ökad invasion, progression, och läkemedelsresistens, vilket gör cancerbehandling ännu mer utmanande.

En sådan fast tumör som anpassar sig väl till hypoxi är PDAC, en aggressiv typ av bukspottskörtelcancer. Det är en av de vanligaste orsakerna till cancerrelaterade dödsfall, med en extremt dålig överlevnad. Eftersom specifika genuttrycksprofiler ger distinkta egenskaper som gynnar tumörtillväxt, förstå intratumorala variationer kommer att belysa de komplexa molekylära mekanismer som ligger till grund för PDAC -patogenes. Medan traditionella sekvenseringstudier på tumörvävnader ger insikter i tumörens genuttrycksmönster, de belyser inte rumsliga skillnader över olika delar av tumören, även känd som "intratumoral heterogenitet". Dessutom, effekten av hypoxi på sådan variation förblir dåligt insatt.

Nu, forskare från Tianjin Medical University Cancer Institute och Hospital (Kina) har gått ett steg längre för att förstå hypoxia-inducerade genuttrycksvariationer i PDAC, med hjälp av "spatial transcriptomics" (ST). Denna teknik möjliggör sekvensering av enskilda regioner av tumören. Förklarar motivationen bakom deras arbete publicerat i Cancerbiologi och medicin , Professor Jihui Hao och Baocun Sun, motsvarande författare, säga, "Många patienter med PDAC dör så småningom av sjukdomen på grund av brist på effektiva behandlingar. Behandlingsinducerad hypoxi kan utlösa skadliga förändringar i cancerceller; dock, den rumsliga fördelningen av dessa förändringar har inte undersökts förrän nu. "

Forskarna började med att utveckla en "xenograft" -musmodell genom att gravera in mänsklig PDAC i de ischemiska bakbenen (som består av brist på blodtillförsel, vilket resulterar i ett hypoxiskt tillstånd) hos djuren. Tumörerna skördades och skivades i olika sektioner, motsvarande olika regioner av tumören. Dessa sektioner bearbetades sedan och fästes till "fångstområden" som innehöll nukleotidsonder specifika för olika gener och komplementära transkript. Dessa objektglas inkuberades vidare i reaktionskammare för amplifiering och framställning av ett sekvensbibliotek. Nästa, en teknik som kallas "RNA -sekvensering" utfördes för att identifiera differentiella genuttrycksmönster i tumörer isolerade från hypoxiska förhållanden kontra kontroller. De erhållna uppgifterna segregerades i specifika kluster i den hypoxiska gruppen och kontrollgruppen, baserat på genfunktion från tidigare litteratur.

Intressant, gener som är involverade i cellcykeln, spridning, migration, och metastaser uppreglerades i kontrollundergrupperna, jämfört med de hypoxiska undergrupperna. En dominerande hypoxisk undergrupp isolerad från tumörens invasiva front var associerad med dessa funktioner, förutom gener som är associerade med stressrespons, ämnesomsättning, och normala pankreasfunktioner. I synnerhet, uttrycket av hypoxirelaterade gener var varierande i undergrupperna, belyser deras koppling till specifika cancerrelaterade egenskaper. Detta tyder på att under hypoxiska förhållanden, vissa delpopulationer av cancercellerna fortsätter att överleva och blir motståndskraftiga mot hypoxisk stress.

Forskarna validerade vidare deras kliniska relevans genom att korrelera uttrycksmönster med patientprognos. Ett hypoxiskt genuttrycksmönster var verkligen, associerad med sämre prognos. Deras fynd föreslog också inblandning av "PI3K" -signaleringsvägen i den mest aggressiva hypoxiska undergruppen. Tumörer med gensignaturer för denna undergrupp kan, Således, svara på behandling med PI3K -hämmare.

Övergripande, studien belyser att hypoxi spelar en betydande roll för intratumoral heterogenitet i PDAC och belyser rumsliga molekylära variationer i PDAC. Att förstå den molekylära kartan över PDAC kan underlätta utformningen av riktade behandlingar i framtiden.

Som beskriver de kliniska konsekvenserna av deras resultat, Professor Jihui Hao och Baocun Sun avslutar, " Våra resultat kombinerar histologiska och transkriptomiska variationer i PDAC, avslöjar några mekanismer för läkemedelsresistens och potentiella terapeutiska mål för cancer i bukspottskörteln t. "

• Forskare dokumenterar person-till-person-överföring av antimikrobiellt resistent lungpest
• UC San Diego övervakningssystem för avloppsvatten möjliggör tidig upptäckt av de flesta fall av COVID-19