Comprender las variaciones de la expresión génica inducidas por la hipoxia en un tipo agresivo de cáncer de páncreas

Las células cancerosas han desarrollado una gran variedad de mecanismos que apoyan su crecimiento descontrolado. En caso de tumores de tejido sólido, el microambiente tumoral, que consta de componentes extracelulares y condiciones que rodean el tumor, es crucial para decidir el destino de las células cancerosas. "Hipoxia, "o un estado de disminución del suministro de oxígeno, es una característica común de varios tumores sólidos y se asocia con una mayor invasión, progresión, y resistencia a los medicamentos, lo que hace que el tratamiento del cáncer sea aún más desafiante.

Uno de esos tumores sólidos que se adapta bien a la hipoxia es el PDAC, un tipo agresivo de cáncer de páncreas. Es una de las causas más comunes de muerte relacionada con el cáncer. con una tasa de supervivencia extremadamente baja. Dado que los perfiles de expresión génica específicos confieren propiedades distintas que favorecen el crecimiento tumoral, La comprensión de las variaciones intratumorales arrojará luz sobre los complejos mecanismos moleculares que subyacen a la patogénesis de PDAC. Si bien los estudios de secuenciación tradicionales en tejidos tumorales brindan información sobre los patrones de expresión génica del tumor, no arrojan luz sobre las diferencias espaciales entre las diferentes regiones del tumor, también conocida como "heterogeneidad intratumoral". Es más, el efecto de la hipoxia sobre tal variación sigue siendo poco conocido.

Ahora, Investigadores del Instituto y Hospital del Cáncer de la Universidad Médica de Tianjin (China) han dado un paso más en la comprensión de las variaciones de expresión génica inducidas por hipoxia en PDAC. utilizando "transcriptómica espacial" (ST). Esta técnica permite la secuenciación de regiones individuales del tumor. Explicando la motivación detrás de su trabajo publicado en Biología y medicina del cáncer , Profesor Jihui Hao y Baocun Sun, los autores correspondientes, decir, "Muchos pacientes con PDAC eventualmente mueren a causa de la enfermedad debido a la falta de tratamientos eficaces. La hipoxia inducida por el tratamiento puede desencadenar cambios perjudiciales en las células cancerosas; sin embargo, la distribución espacial de estos cambios no se ha investigado hasta ahora ".

Los investigadores comenzaron desarrollando un modelo de ratón de "xenoinjerto" injertando PDAC humano en las extremidades traseras isquémicas (que consisten en una falta de suministro de sangre, resultando en un estado hipóxico) de los animales. Los tumores se recolectaron y se cortaron en diferentes secciones, correspondiente a diferentes regiones del tumor. Luego, estas secciones se procesaron y se unieron a "áreas de captura" que contenían sondas de nucleótidos específicas para diferentes genes y transcripciones complementarias. Estos portaobjetos se incubaron adicionalmente en cámaras de reacción para la amplificación y preparación de una biblioteca de secuenciación. Próximo, Se llevó a cabo una técnica denominada "secuenciación de ARN" para identificar patrones diferenciales de expresión génica en tumores aislados de condiciones hipóxicas frente a controles. Los datos obtenidos se segregaron en grupos específicos en el grupo hipóxico y control, basado en la función genética de la literatura anterior.

Curiosamente, genes implicados en el ciclo celular, proliferación, migración, y la metástasis se incrementó en los subgrupos de control, en comparación con los subgrupos hipóxicos. Un subgrupo hipóxico dominante aislado del frente invasivo del tumor se asoció con estas características, además de los genes asociados con la respuesta al estrés, metabolismo, y funciones pancreáticas normales. Notablemente, la expresión de genes relacionados con la hipoxia fue variable entre los subgrupos, destacando su asociación con rasgos específicos relacionados con el cáncer. Esto sugiere que en condiciones hipóxicas, ciertas subpoblaciones de células cancerosas continúan sobreviviendo y se vuelven resistentes al estrés hipóxico.

Los investigadores validaron aún más la relevancia clínica de sus hallazgos al correlacionar los patrones de expresión con el pronóstico del paciente. Un patrón de expresión génica hipóxico fue de hecho, asociado con peor pronóstico. Sus hallazgos también sugirieron la participación de la vía de señalización "PI3K" en el subgrupo hipóxico más agresivo. Los tumores con firmas genéticas de este subgrupo pueden, por lo tanto, responden al tratamiento con inhibidores de PI3K.

En general, el estudio destaca que la hipoxia juega un papel significativo en la heterogeneidad intratumoral en PDAC y aclara variaciones moleculares espaciales en PDAC. Comprender el mapa molecular de los PDAC puede facilitar el diseño de tratamientos específicos en el futuro.

Describiendo las implicaciones clínicas de sus hallazgos, El profesor Jihui Hao y Baocun Sun concluyen:" Nuestros resultados combinan variaciones histológicas y transcriptómicas en PDAC, revelando algunos mecanismos de resistencia a los medicamentos y posibles dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de páncreas t. "

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