Понимание вариаций экспрессии генов, вызванных гипоксией, при агрессивном типе рака поджелудочной железы

Раковые клетки разработали множество механизмов, поддерживающих их неконтролируемый рост. В случае опухолей солидных тканей, микросреда опухоли, который состоит из внеклеточных компонентов и условий, окружающих опухоль, имеет решающее значение в решении судьбы раковых клеток. «Гипоксия, "или состояние пониженной подачи кислорода, является общим признаком нескольких солидных опухолей и ассоциируется с повышенной инвазией, прогрессия и лекарственная устойчивость, таким образом, лечение рака становится еще более сложной задачей.

Одной из таких солидных опухолей, которая хорошо адаптируется к гипоксии, является PDAC, агрессивный тип рака поджелудочной железы. Это одна из наиболее частых причин смерти от рака. с крайне низкой выживаемостью. Поскольку профили экспрессии конкретных генов придают особые свойства, способствующие росту опухоли, понимание внутриопухолевых вариаций прольет свет на сложные молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза PDAC. Хотя традиционные исследования с секвенированием опухолевых тканей дают представление о паттернах экспрессии генов опухоли, они не проливают свет на пространственные различия в разных регионах опухоли, также известный как «внутриопухолевая неоднородность». Кроме того, влияние гипоксии на такие вариации остается малоизученным.

Теперь, исследователи из Института рака и больницы Тяньцзиньского медицинского университета (Китай) сделали еще один шаг в понимании вариаций экспрессии генов в PDAC, вызванных гипоксией, с использованием «пространственной транскриптомики» (СТ). Этот метод позволяет секвенировать отдельные участки опухоли. Объясняя мотивацию своей работы, опубликованной в Биология и медицина рака , Профессор Цзихуэй Хао и Баокунь Сунь, соответствующие авторы, сказать, "Многие пациенты с PDAC в конечном итоге умирают от болезни. из-за отсутствия эффективных методов лечения. Гипоксия, вызванная лечением, может вызвать пагубные изменения в раковых клетках; тем не мение, пространственное распределение этих изменений до сих пор не исследовалось ».

Исследователи начали с разработки модели мышей с «ксенотрансплантатом» путем трансплантации человеческого PDAC в ишемизированные задние конечности (которые заключаются в отсутствии кровоснабжения, приводящее к гипоксическому состоянию) животных. Опухоли собирали и разрезали на разные секции, соответствующие различным областям опухоли. Затем эти срезы обрабатывали и прикрепляли к «областям захвата», которые содержали нуклеотидные зонды, специфичные для различных генов и комплементарных транскриптов. Эти слайды дополнительно инкубировали в реакционных камерах для амплификации и подготовки библиотеки секвенирования. Следующий, была проведена методика, называемая «секвенирование РНК», для определения различных паттернов экспрессии генов в опухолях, выделенных в условиях гипоксии, по сравнению с контролем. Полученные данные были разделены на определенные кластеры в гипоксической и контрольной группах, на основе функции генов из предыдущей литературы.

Интересно, гены, участвующие в клеточном цикле, распространение миграция и метастазы были активированы в контрольных подгруппах, по сравнению с гипоксическими подгруппами. Одна доминирующая гипоксическая подгруппа, выделенная из инвазивного фронта опухоли, была связана с этими особенностями, в дополнение к генам, связанным со стрессовой реакцией, метаболизм и нормальные функции поджелудочной железы. В частности, экспрессия генов, связанных с гипоксией, варьировала в разных подгруппах, подчеркивая их связь со специфическими признаками, связанными с раком. Это говорит о том, что в условиях гипоксии определенные субпопуляции раковых клеток продолжают выживать и становятся устойчивыми к гипоксическому стрессу.

Исследователи дополнительно подтвердили клиническую значимость своих выводов, сопоставив паттерны экспрессии с прогнозом пациента. Паттерн экспрессии гипоксического гена действительно был связаны с худшим прогнозом. Их результаты также предполагают участие сигнального пути "PI3K" в наиболее агрессивной гипоксической подгруппе. Опухоли с генными сигнатурами этой подгруппы могут:таким образом, отвечают на лечение ингибиторами PI3K.

Общий, исследование подчеркивает, что гипоксия играет значительную роль во внутриопухолевой гетерогенности PDAC, и объясняет пространственные молекулярные вариации PDAC. Понимание молекулярной карты PDAC может облегчить разработку целевых методов лечения в будущем.

Описывая клиническое значение своих выводов, Профессор Цзихуэй Хао и Баокунь Сунь заключают:" Наши результаты сочетают гистологические и транскриптомные вариации PDAC, выявление некоторых механизмов лекарственной устойчивости и потенциальных терапевтических целей для лечения рака поджелудочной железы т. "

• Ученые зафиксировали передачу от человека к человеку устойчивой к противомикробным препаратам легочной чум…
• Система наблюдения за сточными водами Калифорнийского университета в Сан-Диего позволяет раннее обнаружива…