Razumevanje variacij ekspresije genov, povzročenih s hipoksijo, pri agresivnem tipu raka trebušne slinavke

Rakave celice so razvile nešteto mehanizmov, ki podpirajo njihovo nenadzorovano rast. V primeru tumorjev iz trdnega tkiva, tumorsko mikrookolje, ki ga sestavljajo zunajcelične komponente in stanja, ki obdajajo tumor, je ključnega pomena pri odločanju o usodi rakavih celic. "Hipoksija, "ali stanje zmanjšane oskrbe s kisikom, je skupna značilnost več solidnih tumorjev in je povezana s povečano invazijo, napredovanje, in odpornost na zdravila, zato je zdravljenje raka še bolj zahtevno.

Eden takšnih trdnih tumorjev, ki se dobro prilagaja hipoksiji, je PDAC, agresivna vrsta raka trebušne slinavke. Je eden najpogostejših vzrokov smrti zaradi raka, z izjemno slabo stopnjo preživetja. Ker specifični profili izražanja genov dajejo različne lastnosti, ki spodbujajo rast tumorja, razumevanje intratumoralnih variacij bo osvetlilo kompleksne molekularne mehanizme, na katerih temelji patogeneza PDAC. Medtem ko tradicionalne študije sekvenciranja tumorskih tkiv dajejo vpogled v vzorce izražanja genov tumorja, ne osvetljujejo prostorskih razlik v različnih regijah tumorja, znana tudi kot "intratumoralna heterogenost". Poleg tega, učinek hipoksije na takšno variacijo ostaja slabo razumljen.

Zdaj, raziskovalci z Inštituta za raka in bolnišnice Medicinske univerze Tianjin (Kitajska) so naredili korak dlje pri razumevanju variacij genske ekspresije, ki jih povzroča hipoksija v PDAC, z uporabo "prostorske transkriptomije" (ST). Ta tehnika omogoča zaporedje posameznih regij tumorja. Razlaga motivacije za njihovo delo, objavljeno v Biologija in medicina raka , Profesor Jihui Hao in Baocun Sun, ustrezni avtorji, reci, "Mnogi bolniki s PDAC sčasoma umrejo zaradi bolezni zaradi pomanjkanja učinkovitih zdravil. Hipoksija, ki jo povzroči zdravljenje, lahko sproži škodljive spremembe v rakavih celicah; vendar prostorska porazdelitev teh sprememb do zdaj ni bila raziskana. "

Raziskovalci so začeli z razvojem modela miši "ksenotransplantat" z vsaditvijo človeškega PDAC v ishemične zadnje okončine (ki so posledica pomanjkanja oskrbe s krvjo, kar ima za posledico hipoksično stanje) živali. Tumorje smo pobrali in razrezali na različne dele, ki ustrezajo različnim regijam tumorja. Ti odseki so bili nato obdelani in pritrjeni na "območja zajema", ki so vsebovali nukleotidne sonde, specifične za različne gene in komplementarne transkripte. Te diapozitive smo nadalje inkubirali v reakcijskih komorah za pomnoževanje in pripravo knjižnice za sekvenciranje. Naslednji, izvedena je bila tehnika, imenovana "sekvenciranje RNA", za identifikacijo diferencialnih vzorcev izražanja genov pri tumorjih, izoliranih iz hipoksičnih stanj, v primerjavi s kontrolami. Pridobljeni podatki so bili ločeni v posebne skupine v hipoksični in kontrolni skupini, temelji na delovanju genov iz prejšnje literature.

Zanimivo je, geni, vključeni v celični cikel, širjenje, migracije, in metastaze so bile v kontrolnih podskupinah bolj regulirane, v primerjavi s hipoksičnimi podskupinami. Ena dominantna hipoksična podskupina, izolirana iz invazivne sprednje strani tumorja, je bila povezana s temi značilnostmi, poleg genov, povezanih s stresnim odzivom, metabolizem, in normalne funkcije trebušne slinavke. Predvsem, izražanje genov, povezanih s hipoksijo, je bilo po podskupinah spremenljivo, poudarjajo njihovo povezavo s posebnostmi, povezanimi z rakom. To kaže, da v hipoksičnih pogojih nekatere subpopulacije rakavih celic še naprej preživijo in postanejo odporne na hipoksični stres.

Raziskovalci so nadalje potrdili klinični pomen svojih ugotovitev s korelacijo vzorcev izražanja s prognozo bolnika. Vzorec izražanja hipoksičnih genov je bil res povezane s slabšo prognozo. Njihove ugotovitve kažejo tudi na vključenost signalne poti "PI3K" v najbolj agresivno hipoksično podskupino. Tumorji s podpisi genov te podskupine lahko, tako, se odzovejo na zdravljenje z zaviralci PI3K.

Na splošno, študija poudarja, da ima hipoksija pomembno vlogo pri intratumoralni heterogenosti v PDAC in pojasnjuje prostorske molekularne variacije v PDAC. Razumevanje molekularnega zemljevida PDAC lahko olajša oblikovanje ciljnih zdravljenj v prihodnosti.

Opis kliničnih posledic njihovih ugotovitev, Profesor Jihui Hao in Baocun Sun sklepata, " Naši rezultati združujejo histološke in transkriptomske variacije v PDAC, razkrivajo nekatere mehanizme odpornosti na zdravila in potencialne terapevtske cilje za zdravljenje raka trebušne slinavke t. "

• Znanstveniki dokumentirajo prenos pljučno kuge, odporne na protimikrobno, z osebe na osebo
• Sistem za nadzor odpadne vode UC San Diego omogoča zgodnje odkrivanje večine primerov COVID-19