Pochopenie variácií génovej expresie indukovanej hypoxiou pri agresívnom type rakoviny pankreasu

Rakovinové bunky vyvinuli nespočetné množstvo mechanizmov, ktoré podporujú ich nekontrolovaný rast. V prípade nádorov pevných tkanív mikroprostredie nádoru, ktorý pozostáva z extracelulárnych zložiek a stavov obklopujúcich nádor, je rozhodujúci pri rozhodovaní o osude rakovinotvorných buniek. „Hypoxia, „alebo stav zníženého prísunu kyslíka, je spoločným znakom niekoľkých solídnych nádorov a je spojená so zvýšenou inváziou, progresia, a odolnosť voči liekom, čím je liečba rakoviny ešte náročnejšia.

Jeden taký solídny nádor, ktorý sa dobre prispôsobuje hypoxii, je PDAC, agresívny typ rakoviny pankreasu. Je to jedna z najčastejších príčin úmrtí na rakovinu, s extrémne nízkou mierou prežitia. Pretože profily expresie špecifických génov poskytujú odlišné vlastnosti, ktoré podporujú rast nádoru, pochopenie intratumorálnych variácií objasní komplexné molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom patogenézy PDAC. Zatiaľ čo tradičné sekvenčné štúdie nádorových tkanív poskytujú pohľad na vzorce génovej expresie nádoru, neosvetľujú priestorové rozdiely v rôznych oblastiach nádoru, Tiež sa nazýva intratumorálna heterogenita. Navyše, vplyv hypoxie na tieto variácie zostáva zle pochopený.

Teraz, vedci z Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (Čína) išli ešte o krok ďalej v chápaní variácií génovej expresie indukovanej hypoxiou v PDAC, pomocou „priestorovej transkriptomiky“ (ST). Táto technika umožňuje sekvenovanie jednotlivých oblastí nádoru. Vysvetlenie motivácie ich práce uverejnenej v Biológia a medicína rakoviny , Profesor Jihui Hao a Baocun Sun, zodpovedajúci autori, povedať, „Mnoho pacientov s PDAC nakoniec na túto chorobu zomrie z dôvodu nedostatku účinných liečebných postupov. Hypoxia vyvolaná liečbou môže vyvolať škodlivé zmeny v rakovinových bunkách; však priestorové rozloženie týchto zmien nebolo doteraz skúmané. “

Vedci začali vývojom myšieho modelu „xenoštepu“ naštepením ľudského PDAC do ischemických zadných končatín (ktoré spočívajú v nedostatočnom zásobovaní krvou, čo má za následok hypoxický stav) zvierat. Nádory boli zozbierané a nakrájané na rôzne časti, zodpovedajúce rôznym oblastiam nádoru. Tieto sekcie boli potom spracované a pripevnené k "záchytným oblastiam", ktoré obsahovali nukleotidové sondy špecifické pre rôzne gény a komplementárne transkripty. Tieto sklíčka boli ďalej inkubované v reakčných komorách na amplifikáciu a prípravu sekvenčnej knižnice. Ďalšie, Na identifikáciu modelov diferenciálnej génovej expresie v nádoroch izolovaných z hypoxických podmienok v porovnaní s kontrolami sa uskutočnila technika nazývaná „sekvenovanie RNA“. Získané údaje boli rozdelené do špecifických klastrov v hypoxickej a kontrolnej skupine, na základe funkcie génu z predchádzajúcej literatúry.

Je zaujímavé, gény zapojené do bunkového cyklu, proliferácia, migrácia, a metastázy boli upregulované v kontrolných podskupinách, v porovnaní s hypoxickými podskupinami. S týmito znakmi bola spojená jedna dominantná hypoxická podskupina izolovaná z invazívneho čela nádoru. okrem génov spojených so stresovou reakciou, metabolizmus, a normálne funkcie pankreasu. Pozoruhodne, expresia génov súvisiacich s hypoxiou bola v podskupinách variabilná, zdôraznenie ich spojenia so špecifickými znakmi súvisiacimi s rakovinou. To naznačuje, že za hypoxických podmienok niektoré subpopulácie rakovinových buniek naďalej prežívajú a sú odolné voči hypoxickému stresu.

Vedci ďalej validovali klinický význam svojich zistení korelovaním expresných vzorcov s prognózou pacienta. Hypoxický vzorec génovej expresie skutočne bol, spojené s horšou prognózou. Ich zistenia tiež naznačovali zapojenie signálnej dráhy „PI3K“ do najagresívnejšej hypoxickej podskupiny. Nádory s génovými podpismi tejto podskupiny môžu, teda, reagovať na liečbu inhibítormi PI3K.

Celkovo štúdia zdôrazňuje, že hypoxia hrá významnú úlohu v intratumorálnej heterogenite v PDAC a objasňuje priestorové molekulárne variácie v PDAC. Pochopenie molekulárnej mapy PDAC môže v budúcnosti uľahčiť návrh cielených liečebných postupov.

Opisujúc klinické dôsledky svojich zistení, Profesor Jihui Hao a Baocun Sun dospeli k záveru, " Naše výsledky kombinujú histologické a transkriptomické variácie v PDAC, odhaľovanie niektorých mechanizmov rezistencie na lieky a potenciálnych terapeutických cieľov pre liečiteľov rakoviny pankreasu t. "

• Vedci dokumentujú prenos prenosu antimikrobiálnej pneumonickej mory z človeka na človeka
• Systém dohľadu nad odpadovou vodou UC San Diego umožňuje včasnú detekciu väčšiny prípadov COVID-19