Compreendendo as variações da expressão gênica induzida por hipóxia no tipo agressivo de câncer pancreático

As células cancerosas desenvolveram uma miríade de mecanismos que suportam seu crescimento descontrolado. No caso de tumores de tecido sólido, o microambiente tumoral, que consiste em componentes extracelulares e condições que cercam o tumor, é crucial para decidir o destino das células cancerosas. "Hipóxia, "ou um estado de diminuição do suprimento de oxigênio, é uma característica comum de vários tumores sólidos e está associada ao aumento da invasão, progressão, e resistência a drogas, tornando o tratamento do câncer ainda mais desafiador.

Um desses tumores sólidos que se adapta bem à hipóxia é o PDAC, um tipo agressivo de câncer pancreático. É uma das causas mais comuns de mortes relacionadas ao câncer, com uma taxa de sobrevivência extremamente baixa. Como perfis de expressão de genes específicos conferem propriedades distintas que favorecem o crescimento do tumor, compreender as variações intratumorais irá lançar luz sobre os complexos mecanismos moleculares subjacentes à patogênese do PDAC. Embora os estudos tradicionais de sequenciamento em tecidos tumorais forneçam informações sobre os padrões de expressão gênica do tumor, eles não esclarecem as diferenças espaciais entre as diferentes regiões do tumor, também conhecido como "heterogeneidade intratumoral". Além disso, o efeito da hipóxia sobre essa variação permanece pouco compreendido.

Agora, pesquisadores do Instituto e Hospital do Câncer da Tianjin Medical University (China) deram um passo adiante na compreensão das variações da expressão gênica induzida por hipóxia no PDAC, usando "transcriptômica espacial" (ST). Esta técnica permite o sequenciamento de regiões individuais do tumor. Explicando a motivação por trás de seu trabalho publicado em Biologia e medicina do câncer , Professor Jihui Hao e Baocun Sun, os autores correspondentes, dizer, "Muitos pacientes com PDAC eventualmente morrem da doença devido à falta de tratamentos eficazes. A hipóxia induzida pelo tratamento pode desencadear alterações prejudiciais nas células cancerosas; Contudo, a distribuição espacial dessas mudanças não foi investigada até agora. "

Os pesquisadores começaram desenvolvendo um modelo de "xenoenxerto" de camundongo enxertando PDAC humano nos membros posteriores isquêmicos (que consistem em falta de suprimento de sangue, resultando em um estado de hipóxia) dos animais. Os tumores foram colhidos e cortados em seções diferentes, correspondendo a diferentes regiões do tumor. Essas seções foram então processadas e anexadas a "áreas de captura" que continham sondas de nucleotídeos específicas para diferentes genes e transcrições complementares. Essas lâminas foram posteriormente incubadas em câmaras de reação para amplificação e preparação de uma biblioteca de sequenciamento. Próximo, uma técnica chamada "sequenciamento de RNA" foi realizada para identificar padrões de expressão gênica diferencial em tumores isolados de condições de hipóxia versus controles. Os dados obtidos foram segregados em grupos específicos no grupo de hipóxia e controle, com base na função do gene da literatura anterior.

Interessantemente, genes envolvidos no ciclo celular, proliferação, migração, e as metástases foram reguladas positivamente nos subgrupos de controle, em comparação com os subgrupos de hipóxia. Um subgrupo de hipóxia dominante isolado da frente invasiva do tumor foi associado a essas características, além de genes associados à resposta ao estresse, metabolismo, e funções pancreáticas normais. Notavelmente, a expressão de genes relacionados à hipóxia foi variável entre os subgrupos, destacando sua associação com traços específicos relacionados ao câncer. Isso sugere que, em condições de hipóxia, certas subpopulações de células cancerosas continuam a sobreviver e se tornam resilientes ao estresse hipóxico.

Os pesquisadores validaram ainda mais a relevância clínica de seus achados, correlacionando os padrões de expressão com o prognóstico do paciente. Um padrão de expressão de gene hipóxico foi, de fato, associada a pior prognóstico. Suas descobertas também sugeriram o envolvimento da via de sinalização "PI3K" no subgrupo de hipóxia mais agressivo. Os tumores com assinaturas gênicas deste subgrupo podem, portanto, respondem ao tratamento com inibidores de PI3K.

Geral, o estudo destaca que a hipóxia desempenha um papel significativo na heterogeneidade intratumoral no PDAC e elucida as variações moleculares espaciais no PDAC. Compreender o mapa molecular de PDACs pode facilitar a concepção de tratamentos direcionados no futuro.

Descrevendo as implicações clínicas de seus achados, O professor Jihui Hao e Baocun Sun concluem, " Nossos resultados combinam variações histológicas e transcriptômicas em PDAC, revelando alguns mecanismos de resistência aos medicamentos e potenciais alvos terapêuticos para o tratamento do câncer de pâncreas t. "

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