Forstå hypoksi-induserte genuttrykksvariasjoner i aggressiv type kreft i bukspyttkjertelen

Kreftceller har utviklet et mylder av mekanismer som støtter deres ukontrollerte vekst. Ved svulster i fast vev, svulstmikromiljøet, som består av ekstracellulære komponenter og tilstander rundt svulsten, er avgjørende for å bestemme skjebnen til kreftcellene. "Hypoksi, "eller en tilstand med redusert oksygentilførsel, er et vanlig trekk ved flere solide svulster og er forbundet med økt invasjon, progresjon, og stoffresistens, og dermed kreftbehandling enda mer utfordrende.

En slik solid svulst som tilpasser seg godt til hypoksi er PDAC, en aggressiv type kreft i bukspyttkjertelen. Det er en av de vanligste årsakene til kreftrelaterte dødsfall, med en ekstremt dårlig overlevelsesrate. Ettersom spesifikke genuttrykksprofiler gir forskjellige egenskaper som favoriserer tumorvekst, å forstå intratumorale variasjoner vil belyse de komplekse molekylære mekanismene som ligger til grunn for PDAC -patogenesen. Mens tradisjonelle sekvenseringsstudier på tumorvev gir innsikt i genuttrykksmønstrene til svulsten, de kaster ikke lys over romlige forskjeller på tvers av forskjellige områder av svulsten, også kjent som "intratumoral heterogenitet." Videre, effekten av hypoksi på slike variasjoner forblir dårlig forstått.

Nå, forskere fra Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (Kina) har gått et skritt videre med å forstå hypoksi-induserte genuttrykksvariasjoner i PDAC, ved hjelp av "spatial transcriptomics" (ST). Denne teknikken muliggjør sekvensering av individuelle områder av svulsten. Forklarer motivasjonen bak arbeidet deres publisert i Kreftbiologi og medisin , Professor Jihui Hao og Baocun Sun, de tilsvarende forfatterne, si, "Mange pasienter med PDAC dør til slutt av sykdommen på grunn av mangel på effektive behandlinger. Behandlingsindusert hypoksi kan utløse skadelige endringer i kreftceller; derimot, den romlige fordelingen av disse endringene har ikke blitt undersøkt før nå. "

Forskerne begynte med å utvikle en "xenograft" musemodell ved å trekke inn menneskelig PDAC i de iskemiske bakbenene (som består av mangel på blodtilførsel, som resulterer i en hypoksisk tilstand) av dyrene. Svulstene ble høstet og skåret i forskjellige seksjoner, tilsvarer forskjellige områder av svulsten. Disse seksjonene ble deretter behandlet og festet til "fangstområder" som inneholdt nukleotidprober som er spesifikke for forskjellige gener og komplementære transkripsjoner. Disse objektglassene ble ytterligere inkubert i reaksjonskamre for amplifikasjon og forberedelse av et sekvenseringsbibliotek. Neste, en teknikk kalt "RNA -sekvensering" ble utført for å identifisere differensielle genuttrykksmønstre i svulster isolert fra hypoksiske forhold kontra kontroller. Dataene som ble innhentet ble skilt i spesifikke klynger i den hypoksiske og kontrollgruppen, basert på genfunksjon fra tidligere litteratur.

Interessant, gener involvert i cellesyklusen, spredning, migrasjon, og metastaser ble oppregulert i kontrollundergruppene, sammenlignet med de hypoksiske undergruppene. En dominerende hypoksisk undergruppe isolert fra den invasive fronten av svulsten var forbundet med disse funksjonene, i tillegg til gener assosiert med stressrespons, metabolisme, og normale bukspyttkjertelfunksjoner. Spesielt, ekspresjonen av hypoksierelaterte gener var variabel på tvers av undergruppene, fremhever deres tilknytning til spesifikke kreftrelaterte egenskaper. Dette antyder at under hypoksiske forhold, visse delpopulasjoner av kreftcellene fortsetter å overleve og blir motstandsdyktige mot hypoksisk stress.

Forskerne validerte videre den kliniske relevansen av funnene sine ved å korrelere ekspresjonsmønstre med pasientprognose. Et hypoksisk genuttrykkmønster var faktisk, forbundet med dårligere prognose. Funnene deres antydet også involvering av "PI3K" signalveien i den mest aggressive hypoksiske undergruppen. Svulster med gensignaturer i denne undergruppen kan, og dermed, svare på behandling med PI3K -hemmere.

Alt i alt, studien fremhever at hypoksi spiller en betydelig rolle i intratumoral heterogenitet i PDAC og belyser romlige molekylære variasjoner i PDAC. Å forstå det molekylære kartet over PDAC kan lette utformingen av målrettede behandlinger i fremtiden.

Beskrivelse av de kliniske implikasjonene av funnene deres, Professor Jihui Hao og Baocun Sun konkluderer, " Våre resultater kombinerer histologiske og transkriptomiske variasjoner i PDAC, avsløre noen mekanismer for medikamentresistens og potensielle terapeutiske mål for kreftbehandlere i bukspyttkjertelen t. "

• Forskere dokumenterer person-til-person overføring av antimikrobiell resistent lungepest
• UC San Diego overvanningssystem for avløpsvann muliggjør tidlig oppdagelse av de fleste tilfeller av COVID-19