Učinek interlevkin-1β na proliferacijo epitelijskih celic želodca v kulturi

Učinek interlevkin-1β na proliferacijo epitelijskih celic želodca v kulturi
Abstract
Ozadje
Helicobacter pylori
je glavni dejavnik tveganja za razvoj niso Cardia rakom želodca. Povečano širjenje želodčne sluznice je funkcija H. pylori
infekcije. Sluznice interkeukin-1β je proizvodnja povečala v H. pylori
okužbe in IL-1β genotipov, povezanih s povečano pro-vnetne aktivnosti so dejavniki tveganja za razvoj raka želodca. Učinek IL-1β na proliferacijo želodca epitelijskih celic je bil preučen v tej študiji.
Metode
bili AGS celice gojili z IL-1β. sintezo DNA assed do [ 3H] timidina in celotnega števila živih celic s MTT testom.
Rezultati
IL-1β v odvisnosti od odmerka povečane sinteze DNA in mobilnih številk. Okrepljeno širjenje je blokiral antagonista interlevkin-1. Dodajanje nevtralizacijskih protiteles v GM-CSF zmanjša IL-1β-stimuliran orožja za 31 ± 4%. GM-CSF sam močno stimulira proliferacijo. Dodajanje ali nevtralizacija IL-8 ni imela nobenega vpliva na bazalni ali IL-1β stimulirane orožja. kinaze genistein tirozin popolnoma blokirane IL-1β, vzpodbujene proliferacije in inhibicijo zunajcelični povezanih signala kinaze s PD 98.059 zaviral IL-1β spodbudila širjenja orožja za 58 ± 5%.
Sklepi
IL-1β stimulira proliferacijo v epitelijskih celic želodca. Avtokrin stimulacijo z GM-CSF prispeva k temu proliferativni odziv. Signalizacije preko tirozin kinazno aktivnostjo, je bistvenega pomena za mitogeni odzivu na IL-1β. Izvencelično povezan signalni kinaze gre, toda niso bistveni za podrejeno signalizacijo. IL-1β lahko prispeva k hiperproliferacijo videli v H. pylori-
okuženega želodčne sluznice, in se vključijo v rakotvorno procesu.
Ozadje
Helicobacter pylori
je verjel, da je glavni etiološko dejavnik razvoj ne Cardia adenokarcinomom želodca. Obsežne epidemiološke študije so potrdile močno povezavo med H. pylori
okužbe in tako raka [1-3] in prej histološko fazah, atrofijo in intestinalno metaplazijo [4, 5]; obe ki povečajo tveganje za kasnejše neoplastične transformacije. Živalski modeli so prav tako pokazali, kako pomembno je H. pylori
želodčnega rakotvornosti [6, 7]. Povečana stopnja širjenja želodčne sluznice so tipični za H. pylori
okužbe [8-11], in hiperproliferacije v zdi, da je marker za kasnejšo maligne spremembe [12] prebavila. Vzrok za povečano stopnjo širjenja ni jasno, toda povečane stopnje zmanjša na normalno s potrditvijo okužbe [8, 13]. Čeprav hypeprproliferation je značilno vivo,
študije testiranje učinkov H. pylori
ali njeni proizvodi in vitro
so pokazale nasprotujoče si rezultate, tako z izboljšano [14, 15] in zmanjšal orožja [16-18] poročali. Možno je, da druge sestavine vnetnega odziva značilne H. pylori
okuženo sluznico bi se lahko vsaj delno odgovorna za poganjanje povečano proliferacijo celic.
Pluripotentne pro-vnetnih citokinov interlevkin-1β ima osrednjo vlogo pri patogeneza H. pylori
inducirano vnetje sluznice. IL-1β izražanje genov in proizvodnjo beljakovin se poveča v H. pylori
okužbe in zmanjša z uspešno izkoreninjenje [19, 20]. Prisotnost IL-1β genotipa polimorfizma povezano s povečano IL-1β-produkcije je bilo povezano z znatno povečano tveganje za raka želodca in predrakave lezije [21, 22]. Interlevkin-1β je močan zaviralec izločanja želodčne kisline in je hipoteza, da je okrepljeno IL-1β odziv spremeni topografijo okužbe želodca in s tem pospešuje vnetja in kasnejše atrofijo želodca korpusa [23, 24]. Možnost, da IL-1β se vozi vse večjega števila epitelijskih celic želodca še ni bila v celoti raziskana. Sprememba želodca orožja s IL-1β lahko prispevajo k kancerogenega procesu, poleg učinkov na izločanje kisline. Zato so bili ocenjeni neposredni učinki IL-1β o širjenju želodčnega epitela.
Mitogeni aktivira protein kinazo The (MAPK) kaskade so tudi značilni-poti transdukcijo signale s površine celic v jedru. Družina vključuje različne podskupine; zunajcelične kinaz povezanih z signalov (ERKs), c-Jun NH 2-terminal kinaz (JNKs) in p38 MAPK [25]. So ERKs se aktivirajo z različnimi zunajceličnih dražljajev, in posredujejo tudi pro-proliferacije učinke številnih hormonov in rastnih faktorjev [26, 27]. Aktivacija s fosforilacijo s proteinsko kinazo z dvojno specifičnostjo (MAP kinaza kinaza (MAPKK)) (znan tudi kot MEK), to omogoča v zameno za aktiviranje družino serin-treonin protein kinaz, znane kot ERKs. V ERKs v zameno fosforilacije številne celične proteine, vključno transkripcijskih faktorjev in s tem imajo ključno vlogo pri širjenju mitogeni signalov. V skladu s tem je bila ocenjena vloga MAP-kinaze pri posredovanju odgovorov na IL-1β.
Metode
celične kulture
AGS želodčni rak človeške celične linije je bila kupljena iz celičnih kultur Evropski zbirki živalskih (Porton Dol, UK). Celice gojimo v eni plasti kulture RPMI 1640 mediju z dodatkom 100 mg /ml penicilina, 100 ug /ml streptomicina, 100 ug /ml gentamicin, 2,5 mg /ml amphoteracin B in 10% fetalni telečji serum. Celice smo gojili v 75 cm 2 kultura bučke tkiva pri 37 ° C v atmosferi s 5% CO 2 in 95% zraka in pasaže vsakih 5-7 dni.
Študije proliferacije
[ 3H] timidina. Celice smo gojili v mediju, ki vsebuje 10% fetalnega telečjega seruma, zasadili na 24 vdolbinami pri 10 5 celic /jamico in pustimo, da se veže preko noči. Po spiranju z medijem brez seruma smo celice inkubirali v mediju brez seruma, ki vsebuje 0,2 mM neoznačenega timidina 24 ur v prisotnosti naraščajočih koncentracij IL-1β, IL-8 ali GM-CSF. sintezo DNA smo ocenili z merjenjem [ 3H] vključitvijo timidin v triklorocetno kislino (TCA) oborljiv materiala [28]. [ 3H] timidina (0,1 μCi /ml, 10 Ci /mmol) 2 uri pred koncem obdobja zdravljenja 24 ur. Celice smo dvakrat sprali s mediju brez seruma za odstranitev nevgrajena [ 3H] timidina, in DNA oborimo s 5% TCA pri 4 ° C 15 minut. Precipitate smo nato dvakrat sprali s 95% etanolom, raztopimo v 1 ml NaOH in analiziramo s tekočinskim scintilacijskim štetjem. Rezultati so izraženi kot odstotek kontrolnega nestimuliranih [ 3H] vključitve timidina (povprečje ± SD) 4-6 različnih eksperimentov, vsaka izvedena v treh izvodih. Za odkrivanje inhibicijo rasti smo celice inkubirali z bodisi specifično zaviralcem MEK PD 98.059 (25 uM) [29], IL-1 antagonist (500 ng /ml) [30] ali na protitelesa, anti-GM-CSF (5 mg /ml) ali anti-IL-8 (10 mg /ml). Zaviralci ali protitelesa dodamo 30 minut pred citokinov.
Celične rasti
Skupaj števila živih celic so bile ocenjene z modificiranim MTT (3- [4,5-dimetiltiazol-2-il] -2,5 difenil tetrazolim bromid test) [31]. Celice smo nanesli v 24-vdolbinami v mediju, ki vsebuje 10% fetalnega telečjega seruma. Po vezave preko noči, smo medij spremenjen v 1% fetalnega telečjega seruma, dopolnjen mediju in dodamo povečanje koncentracije IL-1β. Celice smo gojili 48 ur, nato pa smo odstranili gojišče in sveže RPMI 1640 medij, ki vsebuje 0,5 ng /ml, dodamo MTT. Celice inkubiramo pri 37 ° C 3 ure. Medij smo nato odstranili in 0,04 M HCI v izopropanolu dodamo izvleči zmanjšano formazana. Nastali optično gostoto pri 550 nm smo določili.
Kemikalije in reagenti
rekombinantnim humanim IL-1β in IL-8 so bili kupljeni iz Sigma (Poole, UK), rekombinantni humani GM-CSF in antagonista IL-1, anti-GM-CSF in anti-IL-8 je bilo iz D sistemov (Abingdon, UK), R in. PD 95.059 je bil iz Calbiochem (Nottingham, UK). RPMI 1640 je bil iz Gibco BRL (Paisley, Združeno kraljestvo) in vsi drugi reagenti so od Sigme. Koncentracije inhibitorjev, ki se uporabljajo so bili odvzeti iz podatkov proizvajalca in objavljenih podatkov. Sposobnost 500 ng /ml IL-1 ra, da odpravi 10 ng /ml IL-1β-stimulacijo IL-8 izločanja v AGS celic je bila potrjena. Učinkovitost anti-GM-CSF pri 5 g /ml protiteles za odpravo GM-CSF (1 ng /ml) inducirane proliferacije AGS celic je bila potrjena.
Statistika
citokinov spodbujene rezultate, če v primerjavi s kontrolnimi nestimuliranih celicah na istem 24-vdolbinami. Podatke smo primerjali s enosmerno analizo variance in t-test za določitev statistične pomembnosti. Vsak poskus, ki se izvaja v treh izvodih na 4-6 priložnostih. Rezultati so izraženi kot povprečje ± standardno deviacijo. Razlike z vrednostmi p < 0,05 bila pomembna.
Rezultati
Učinek IL-1β na [3H] vključitve timidina
interlevkin-1β povzročile povečanje doze odvisno sintezo DNA, merjeno z vgradnjo timidina. Kot je prikazano na sliki 1, je pomembna stimulacija opazili pri 1-100 ng /ml IL-1β. Največji stimulacija 52 ± 6% nad kontrolo so opazili pri 10 ng /ml. Višji odmerek 100 mg /ml je bil nekoliko manj učinkovita pri spodbujanju širjenja. Slika 1 Učinek IL-1β na [3H] vključitve timidina v želodčnih epitelijskih celic AGS Celice smo obdelali z naraščajočimi koncentracijami IL-1β 24 ur in sinteze DNA s [3H] vključitve timidina ocenjene. Rezultati izraženo kot sredstvo ± standardni odklon. * P
< 0,01 vs. nadzor
Učinek IL-1β na število celic
povečanje sinteze DNA z IL-1β je bil preveden v absolutnega povečanja števila živih celic. Kot je prikazano na sliki 2, IL-1β povečano število celic na način, odvisen od doze podoben vplivu na [ 3H] vgradnjo timidina. Maksimalna stimulacija smo ponovno opazili pri 10 ng /ml IL-1β, ki proizvedeno z 22 ± 5% povečanje celotnega števila celic. Slika 2 Učinek IL-1β o številu celic v želodčnih epitelijskih celic Celice smo obdelali z naraščajočimi koncentracijami IL-1β 48 ur in skupnega števila živih celic s MTT testom ocenjenih. Rezultati izraženo kot sredstvo ± standardni odklon. * P
< 0,01 v primerjavi s kontrolno
učinki inhibicije citokinov ali antagonizma receptorja za IL-1β-stimulacijo proliferacije
Predobdelava celic z antagonistom receptorja za interlevkin-1 odpravila stimulatorne učinke IL-1β o [ 3H] timidina (slika 3). Predhodne študije so pokazale, da lahko IL-1β aktivirati epitelijskih celic želodca, vključno AGS celice izločajo druge citokine, posebno interlevkin-8 in granulocitno-makrofagne kolonije stimulirajoči faktor (GM-CSF) [31, 32]. Zato so bile nadaljnje študije presoditi, če bi bile stimulativnih ukrepov, IL-1β posredovano z eno od teh dveh citokinov. Nevtralizacija protitelesa bodisi IL-8 ali GM-CSF ni vplivalo na nestimuliranih [ 3H] vgradnjo timidina. Nevtralizacija IL-8 ni imela učinka na rast IL-1β-stimuated a je protitelo anti-GM-CSF znižanem IL-1β stimulirane proliferacijo z 31 ± 4% (P
< 0,01) (slika 3). Slika 3 Učinek inhibicije citokinske na IL-1β-stimulacijo [3H] timidina v želodcu epitelijskih celic AGS celic smo obdelali z 10 ng /ml IL-1β 24 ur plus bodisi antagonista interlevkin-1 (IL-1 ra 500 ng /ml), ki nevtralizirajo anti-IL-8 protitelo (10 mg /ml) ali nevtralizirno protitelo anti-GM-CSF (5 mg /ml). sintezo DNA je bila ocenjena s [3H] vgradnjo timidina. Rezultati izraženo kot sredstvo ± standardni odklon. * P
< 0,01 vs. IL-1β stimulacije v odsotnosti inhibitorja.
Učinki GM-CSF glede jedrskega orožja
Glede rezultatov, pridobljenih z anti-GM-SCF, neposredne rasti stimulacijskih ukrepov GM-CSF so bili pregledani. GM-CSF je imel močan rasti stimulativno ukrep o AGS celic: znatno izboljšanje [ 3H] timidina je videti na vseh koncentracijah (0,001-100 ng /ml) z GM-CSF. GM-CSF sam zdi, da je bolj močan stimulans kot IL-1β; Maksimalna stimulacija 108 ± 17% nad kontrolo smo opazili pri 100 ng /ml GM-CSF (slika 4). Zaviralni delovanje protitelesa anti-GM-CSF je bil potrjen z odpravo rasti stimulatorne delovanja 1 ng /ml GM-CSF (podatki niso prikazani). Prejšnje študije so pokazale, da je sproščanje IL-1β spodbujene GM-CSF pod podobnimi pogoji v AGS celicah približno 10-20 pg /tudi /24 ur [32]. Za potrditev rezultatov, pridobljenih s protitelesom anti-IL-8, [ 3H] timidina smo izmerili kot odgovor na IL-8. No povečanje proliferacije opazili v vsakem koncentraciji IL-8 (0,001-100 ng /ml) (podatki niso prikazani). Pod podobnimi pogoji, je IL-1β spodbujene IL-8 sprostitev približno 3000 pg /tudi /24 ur [31]. Slika 4 Vpliv GM-CSF na proliferacijo epitelijskih celic želodca. AGS Celice smo obdelali z naraščajočimi koncentracijami GM-CSF 24 ur. Proliferacija celic smo ocenili s [3H] vgradnjo timidina. Rezultati izraženo kot sredstvo ± standardni odklon. * P
< 0,05, ** P
< 0,01 vs kontrolo
mehanizem IL-1β-stimulacijo celične proliferacije
specifični inhibitorji genistein, ki inhibira tirozin-kinaz in PD 98059, ki zavira MAP kinaze kinazo (MEK), in s tem zavira ERK-poti, so bili uporabljajo za oceno možnih znotrajcelične poti, ki jih posredujejo učinke IL-1β. Da bi preučili učinke IL-1β se razlikujejo od tistih, GM-CSF, so bili ti poskusi opraviti v prisotnosti nevtralizirajočih protiteles proti GM-CSF. Kot je prikazano na sliki 5, niti genistein niti PD 98.059 spremenila nestimuliranih [ 3H] timidina. Genistein popolnoma odpravila IL-1β-stimulacijo proliferacije. Zaviranje MEK s PD 98059 zmanjša IL-1β-stimuliran orožja za 58 ± 5% (P
< 0,01) (slika 5), ​​vendar ni povsem odpravijo rasti stimulacijsko delovanje IL-1β. Nadaljnje povečanje do višjih kot maksimalne koncentracije PD 98050 ni zavirati IL-1β, vzpodbujene proliferacije (podatki niso prikazani). Slika 5 Učinek inhibicije tirozin kinaze in MEK aktivnosti na IL-1β stimulirane želodčne proliferacije epitelijskega. AGS Celice smo obdelali z 10 ng /ml IL-1β 24 ur v prisotnosti genistein zaviralca tirozin kinaze (100 uM) ali PD zaviralcem MEK 98.059 (25 uM). Jedrskega orožja je bila ocenjena s [3H] vgradnjo timidina. Raziskave so bile izvedene v prisotnosti anti-GM-CSF (5 mg /ml). Rezultati izraženo kot sredstvo ± standardni odklon. * P
< 0,01 vs kontrole.Pri
Pogovor
Ta študija je pokazala, da IL-1β povečano širjenje AGS celic. Ta učinek je bil obrnjen z antagonistom receptorja, kar kaže, da je bila posredovana preko receptorja za interlevkin-1. IL-1β spodbudila tako [ 3H] timidina, kot ukrep spodbujanja sintetične mere DNA in tudi skupno število celic, merjena z MTT testom. To kaže, da je stimulacija sinteze DNK z IL-1β prevesti v dejansko povečanje števila celic.
Zdi se posredno Del stimulatorne delovanja IL-1β. Nevtralizacija GM-CSF v medijih povzročila znatno zmanjšanje IL-1β stimulirane orožja. AGS celice so znane, da izločajo GM-CSF kot odgovor na IL-1β [32]. GM-CSF je bil sam močan spodbujevalec proliferacije celic. Tako se zdi verjetno tisti del rasti Spodbujevalni ukrepi IL-1β so zaradi avtokrinskega posredniške delovanje GM-CSF. Obstajajo omejene prejšnji podatki, ki kažejo, da je GM-CSF stimulira proliferacijo non-krvotvornih celic; Dippold et al
je pokazala, da eksogeni GM-CSF spodbudili rast dveh od dveh kultur, pridobljenih iz želodca karcinomov in dva od devetih trebušne slinavke karcinom celičnih linij [33, 34]. Vendar pa za razliko od trenutnega študiji je bila avtokrin proizvodnja GM-CSF brez zaznavne.
Želodcu epitelne celice proizvajajo tudi IL-8 pri odzivu na IL-1β [31]. Vendar pa v tem modelnem sistemu, IL-8 sam nima pro-proliferativno ukrepe in nevtralizacija IL-8 ni vplivala stimulacijsko delovanje IL-1β. Zato je verjetno, da je IL-8 avtokrinskega vlogo pri ukrepih za rast stimulacijskih IL-1β. Možno je, da drugi citokini, ki jih želodca epitelnih celic v odzivu na IL-1β, bi H. pylori ali
drugih vnetnih žalitve prav tako igrajo vlogo avtokrin ali parakrin mediatorjev rasti. Nedavno so poročali, da en C-X-C kemokin, ki je navzgor regulirana tudi v H. pylori
okužb stimuliran proliferacije pri podganjih želodčne epitelijskih celic [35] GRO /Činč-1. Vloga teh drugih potencialnih avtokrin posrednikov zasluži dodatne študije.
Rezultati študij z zaviralci močno nakazujejo, da je tirozin kinaze bistvenega pomena za spodbujanje rasti delovanje IL-1β v AGS celicah. inhibitor genistein tirozin kinaze ukinjena stimulacijsko delovanje IL-1β. IL-1β je znano, da aktivira množico znotrajceličnih signalnih mehanizmov [31, 36-39], vendar v sedanjih razmerah se zdi, da je absolutni pogoj za signaliziranje preko tirozin kinaze, ki sledi po aktivaciji receptorja.
Mitogen -aktiviran protein Slap je dobro opredeljenega pot posredovanje na celično rast stimulativne ukrepe številnih rastnih faktorjev in hormonov. Zaviranje ERK poti, s PD zaviralcem MEK 98059, ki preprečuje aktivacijo ERKs s fosforilacijo, je imela velik zaviralni tožbo zoper stimulativnega delovanja IL-1β. To kaže, da je aktivacija ERK poti pomembne pri posredovanju rasti stimulativne ukrepe IL-1β. Aktivacija MAP kinaze kaskad, vključno s P42 in P44 ERK poti in p46JNK in p55JNK c-Jun NH 2-terminalov kinaz z IL-1β je bila dokazana pri podganah epitelne celice želodčne [41, 42], ampak funkcionalni pomen od teh poti ni bila preučena. Aktivacija ERKs in JNKs je inhibira genistein [41], v skladu s sklepanja trenutne študije, ki MAPKs ležijo nizvodno od tirozin aktivnosti v IL-1β inducirane signalizacijo. Vendar pa v sedanjem študija PD 98059 niso popolnoma odpraviti stimulacijsko delovanje IL-1β, kar kaže, da alternativne poti, ki se sproži za nadaljnjo tirozin kinaze, prav tako igrajo vlogo pri signaliziranju proliferativnih odzivov na IL-1β. Nadaljnje raziskave potekajo v tem trenutku, naj preuči te.
Obstajajo nasprotujoči si podatki, ki so na voljo v zvezi z neposredne učinke IL-1β na želodcu epitela orožja. Čeprav trenutne študije in študije Fan et al
uporabo stimulirana levkocitov pogojen medijev je pokazala povečano proliferacijo celične linije človeške AGS [14], drugi so pokazale zaviranje seruma, TGF-a in ESPG stimulirane orožja v RGM1 podgana epitelijskih celic želodca IL-1β [41, 42]. Tominaga et al
je pokazala, da je bila predhodna obdelava RGM1 celic z IL-1β 6 ur zavirajo proliferacijo v 24 urah, vendar zaviralni učinek izgubil 48 ur, [41]. Razlogi za te razlike niso jasni. Odražajo lahko intrinzične razlike med celičnih linij, razlike v aktivaciji in vključevanjem parakrin poti za pospeševanje rasti, variabilnosti vrst, učinek, posebno za nekatere rastnih faktorjev, ali temeljne razlike v biologiji celičnih linij, pridobljenih iz raka (AGS) ali normalno tkivo (RGM1). Študije dokazujejo zaviranje proliferacije IL-1β so bile izvedene v prisotnosti močnih spodbud za pospeševanje rasti (visoka serumu ali posebne koncentracije rastnega faktorja v medijih kulture), whist so bile sedanje študije, opravljene v serumu medijih brez seruma ali 1% . Možno je, da imajo več poti signalizacijski aktivira z IL-1β različno vplivali na orožja, prevladujoč vpliv, odvisno od zapletenih medsebojnih odnosov dražljaje in signalnih poti v različnih okoliščinah. Pro-vnetnih citokinov, kot so IL-1β in TNF-a aktivirate različne signalne poti z različnih rezultatov in različnih časovnih tečaji v želodčnih žlez z notranjim izločanjem in parietalnih celic [37, 38, 43-46]. Nadaljnje raziskave so potekale preučuje posebne vloge različnih signalnih poti v želodčnih epitelijskih celic pod različnimi pogoji.
Zdaj obstaja močna epidemiološki podatki, ki povezujejo H. pylori
s karcinomom želodca. Zdi se, da rakotvorne proces vključuje več korakov: H. pylori
inducirano vnetje napreduje do atrofije, intestinalno metaplazijo, displazije in sčasoma raka [47]. Podobno H. pylori
okužba mongolskih peščene zlahka povzroči želodčne atrofije in raka [6]. Medtem želodca nastanek raka je nedvomno multifaktorska proces, ki vključuje patogenih bakterij in gostiteljske dejavnikov, vključno s statusom HLA, prehrane in antioksidant stanja [47, 48], je jasno, da večja želodčne epitelne orožja, še posebej, če relativno povečal v primerjavi z apoptozo, je pomemben del poti [49, 50]. Povečan želodčni epitelnih širjenje je značilno za H. pylori
okužbe; je dokazljiva skozi vse faze okužbe in izkoreninjenje okužbe zmanjša širjenje. Povečana orožja je pomemben označevalec povečano tveganje za gastrointestinalne adenokarcinom [12]. Mehanizmi povečanega širjenja še niso popolnoma znani. In vitro
študije testnih kultur H. pylori ali
sestavin so dali nasprotujoče si rezultate v različnih sistemih, z različnimi vrstami celic in bakterij. Neposredna stimulacija želodca epitelijske orožja s H. pylori
so poročali nekateri avtorji [14, 15], medtem ko bodisi nevtralne učinke [15] ali povečano apoptozo in zmanjšala orožja, so poročali drugi [16-18]. Fan et al
poročali, da je pogojen mediji bodisi H. pylori ali
mitogenom aktiviranih limfocitov neposredno stimulira proliferacijo AGS [14], kar kaže, da je lahko vnetni odziv delno odgovorna za izboljšanje epitela orožja. produkcija IL-1β je razširjen v H. pylori
okužbe in to citokinov se šteje, da je ključnega pomena za ureditev pro-vnetnega odziva v H. pylori
okužbe.
IL-1β je globoka inhibitor izločanja želodčne kisline in vivo
[51] in v izoliranih parietalnih celic [37, 38]. Genetski polimorfizem IL-1β genski skupini povzroča povečano transkripcijske aktivnosti so povezane s povečanim tveganjem za predrakave in rakave histoloških sprememb H. pylori
okužbe [21, 22]. Splošna hipoteza pojasnjuje to ugotovitev je bila, da je okrepljeno IL-1β proizvodnja kot posledica H. pylori
okužbe je odgovorna za večje zatiranje izločanja želodčne kisline, kar omogoča večjo kolonizacijo telesne sluznice kisline izločajo [24]. Ta večja kolonizacija povzroča dodatno vnetje, ki v končni fazi vodi do izgube specializiranih kislinsko izločanja epitela (atrofija) in dodatno okrepi začarani krog povečane vnetja in zmanjšana izločanje kisline [52]. Želodca atrofija bistveno predisposes raka [3]. Menijo, da je atrofija v kombinaciji z mediatorjev sproščenih pri vnetju, kot kisikovih prostih radikalov in dušikovega oksida, prehrana, antioksidant stanje in morda bakterijsko zaraščanja in proizvodnjo nitrozaminov v achlorhydric želodcu [53] predujem histološke spremembe, vzrok mutageneisis in voziti napredovanje do raka.
alternativa, vendar ne izključujeta, hipoteza je, da je izboljšana odziv citokinov neposredno poveča proliferacijo epitelijskih celic in sama predisposes raka, poleg učinkov na izločanje kisline. Povečan promet celica te hiperproliferativne odgovor bi sam da sluznica bolj občutljiva na mutagenih učinkov prostih radikalov in drugih strupenih snovi, ki nastajajo v achlorhydric vneto želodec.
Drugje v prebavnem traktu, je IL-1β izkazalo, da spodbujajo [ 3H] timidina in povečati število celic gojenih človeških kolona subepitelno myofibroblasts, ki je mislil, da ima pomen pri preoblikovanju sluznice pri vnetju [54]. V pro-proliferativni učinke IL-1β v prebavnem traktu zaslužijo nadaljnje raziskave, glede na pomembnost tega citokin pri urejanju sluznice vnetnega odziva.
Sklepe
Rezultati raziskave kažejo, da IL-1β in GM-CSF lahko neposredno spodbujajo širjenje želodca epitelija. To lahko pojasni proliferacije odzive na pogojeni limfocitov medijev, ki ga Fan et al
[14] dokazalo. Okrepljeno epitelnih širjenje zaradi IL-1β lahko prispeva k večjemu tveganju za nastanek raka želodca in predrakavih sprememb na H. pylori
okuženimi posameznikov s posebnimi IL-1β alelov, povezane z višjo stopnjo proizvodnje. IL-1β stimulira proliferacijo preko receptorsko posredovano aktivacijo tirozin kinaze. Dolvodno signalizacijo vključuje ERK odvisna in -independent poti.
Nadaljnje študije bo treba pojasniti mehanizme, ki sodelujejo pri IL-1β stimulacijo želodčnega epitela orožja, kakor tudi podatke korelacijo IL-1β genotip, produkcija IL-1β protein in epitelnih orožja in vivo
To bo kompliment trenutno študijo in nadalje okrepiti naše razumevanje H. pylori
inducirano želodca rakotvornost
Seznam kratic
ESPG:..
epidermalne rastni faktor
ERK:
zunajcelični povezane signala kinaze
GM-CSF:
granulocitne makrofagne kolonije stimulirajoči faktor

IL:
interlevkin
JNK:
c-Jun NH 2-terminal kinaze

MAP:
mitogeni aktivirani protein
MTT - 3- [4:
5-dimetiltiazol-2-il] -2,5 difenil tetrazolim bromid

TCA:
triklorocetna kislina
TGF-α.
preoblikovanje rastnega faktorja alfa

Izjave
avtorjev originalnih predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev izvirnih predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 12876_2001_21_MOESM2_ESM.pdf avtorjev 12876_2001_21_MOESM1_ESM.pdf avtorjev prvotni datoteki številka 2 12876_2001_21_MOESM3_ESM.pdf avtorjev prvotne datoteke za sliko 3 12876_2001_21_MOESM4_ESM.pdf avtorjev izvorne datoteke za sliko 4 12876_2001_21_MOESM5_ESM.pdf avtorjev prvotni datoteki sliki 5 konkurenčni interesi
Noben prijavljeni.

• Klinična študija spravilo bezgavk z ogljikovimi nanodelci v napredovalem raku želodca: bodoči randomizirani trial
• Učinek jabolčnega kisa na zakasnelo praznjenje želodca pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1: pilot study