Učinak Interlukin-1B na proliferaciju želučanog epitela u culture

Učinak Interlukin-1B na proliferaciju želučanog epitela u kulturi
apstraktne pregled pozadine pregled Helicobacter pylori
je glavni faktor rizika za razvoj ne-cardia raka želuca. Povećana proliferaciju sluznice želuca je značajka H. pylori pregled infekcije. Sluznice interkeukin-1β proizvodnja je povećana u H. pylori pregled infekcije i IL-1 genotipova povezanih s povećanom pro-upalne aktivnosti su faktori rizika za razvoj karcinoma želuca. Učinak IL-1 na želučani proliferaciju epitelnih stanica je ispitana u ovom istraživanju.
Način pregled AGS stanice uzgojene s IL-1. sinteza DNA assed od [ 3H] timidina i ukupan izvediv broj stanica MTT testom. pregled Rezultati
IL-1 u ovisnosti o doze povećane sinteze DNA i broj stanica. Pojačana proliferacija je blokiran interleukin-1 receptora. Dodatak neutraliziranje antitijela za GM-CSF smanjuje IL-1β-stimulira proliferaciju za 31 ± 4%. GM-CSF sam značajno stimulira proliferaciju. Dodavanje ili neutraliziranje IL-8 nije imao učinka na bazalnih i IL-1β stimulirane proliferacije. Tirozin kinaza inhibitori genistein potpuno blokirana IL-1 p-stimuliranu proliferaciju i inhibicija ekstracelularne signalne vezana kinaze s PD 98.059 inhibirana IL-1β stimulirane proliferacije za 58 ± 5%. Pregled Zaključci
IL-1 stimulira proliferaciju u želučani epitelne stanice. Autokrina stimulacija GM-CSF doprinosi ovom proliferacijskog odgovora. Signalizacija putem aktivnosti tirozin kinaze je bitno da Mitogcni odgovor na IL-1. Ekstracelularna signal u svezi kinaze koji su uključeni u, ali ne i neophodno da nizvodno signalizacije. IL-1β može doprinijeti hiperproliferacije vidio u H. pylori- pregled zaraženih želučane sluznice, te biti uključen u kancerogenog procesa.
Pozadina pregled, Helicobacter pylori pregled se vjeruje da je glavni etiološki čimbenik u razvoj ne-cardia želučanog adenokarcinoma. Velikih epidemiološke studije potvrdile su snažnu povezanost između H. pylori pregled infekcije i oba raka [1-3] i ranije histološkom fazama, atrofije i intestinalne metaplazije [4, 5]; oba od kojih povećati rizik od kasnijeg neoplastične transformacije. Životinjski modeli također su pokazali važnost H. pylori pregled u želučanom karcinogeneze [6, 7]. Povećane stope proliferacije želučane sluznice su tipični u H. pylori
infekcije [8-11], a hiperproliferaciju u gastrointestinalni trakt Čini se da je marker za kasnije zloćudne promjene [12]. Uzrok povećane stope proliferacije nije jasno, ali je povećana stopa smanjila na normalu uz vrijeme od infekcije [8, 13]. Iako hypeprproliferation je tipično in vivo,
studije ispituju učinke H. pylori pregled ili njegovi proizvodi, in vitro pregled pokazali su proturječne rezultate, s obje poboljšane [14, 15] i smanjene [16-18] proliferacije prijavljen. Moguće je da druge komponente upalnog odgovora karakteristični H. pylori
zaražene sluznice može biti bar djelomično odgovorna za vožnju povećanu staničnu proliferaciju.
Pluripotentne upalni citokin interleukin-1β ima središnju ulogu u patogeneza H. pylori pregled inducirane upale sluznice. IL-1β ekspresija gena i proizvodnja proteina je povećana kod H. pylori infekcije pregled i smanjiti sa uspješnim iskorjenjivanje [19, 20]. Prisutnost IL-1 polimorfizam genotip povezan sa povećanom IL-1-produkcija bio povezan sa značajnim povećan rizik od karcinoma želuca i predkanceroznih lezija [21, 22]. Interleukin-1β je potentni inhibitor izlučivanja želučane kiseline, a pretpostavlja se da će poboljšana IL-1β odgovor mijenja topografiju želučane infekcije i na taj način pospješuje upale i zatim atrofije želučane corpus [23, 24]. Mogućnost da IL-1 se vozi povećana proliferacija epitelnih stanica želuca nije u potpunosti istražena. Promjena želučane proliferacije IL-1 može doprinijeti procesu karcinogeneze, osim djelovanja na sekreciju kiseline. Stoga su procijenjena direktni učinci IL-1 na proliferaciju želučanog epitela.
Proteinska kinaza mitogenom aktiviranih (MAPK) kaskade su dobro karakterizirani staze prenošenje signala iz stanične površine na jezgru. Obitelj uključuje različite podskupine; izvanstaničnog signala povezanih kinaze (ERK), c-Jun NH 2-terminalne kinaze (JNK) i p38 MAPK [25]. ERK se aktiviraju različitim podražaj i posreduju pro-proliferativne učinke brojnih hormona i faktora rasta [26, 27]. Aktiviranja fosforilacije protein kinaze dualne specifičnosti (MAP-kinaza-kinaza (MAPKK)) (također poznat kao MEK), omogućuje to opet aktivirati porodicu serin-treonin protein kinaza, poznate kao ERK. ERK pak fosforiliraju brojne stanične proteine ​​uključujući faktore transkripcije i time imaju središnju ulogu u propagiranju mitogenih signala. U skladu s tim je uloga MAP-kinaze u posredovanju odgovore na IL-1 je ocijenjen.
Metode
Kultura stanica pregled Ljudski AGS želučane stanica karcinoma je kupljen od Europske Collection životinjskog staničnih kultura (Porton Down, UK). Stanice su uzgajane u jednoslojnoj kulturi u RPMI 1640 mediju obogaćenom s 100 ug /ml penicilina, 100 ug /ml streptomicina, 100 ug /ml gentamicina, 2.5 ug /ml amphoteracin B i 10% fetalnog goveđeg seruma. Stanice su uzgajane u 75 cm 2 tikvice za uzgoj kulture tkiva na 37 ° C u atmosferi 5% CO 2 i 95% zraka i to se propuštalo svaka 5-7 dana.
Studije proliferacije pregled [ 3H] timidina. Stanice su uzgajane u mediju koji sadržava 10% fetalnog telećeg seruma, stavljene u 24 jažica na 10 5 stanica /jažici i ostave preko noći. Nakon ispiranja s medijem bez seruma, stanice su uzgajane u mediju bez seruma koji sadrži 0,2 mM neoznačenog timidina 24 sata u prisutnosti rastućih koncentracija IL-1, IL-8 ili GM-CSF. Sinteza DNK procijenjena je mjerenjem [ 3H] timidina u trikloroctenom kiselinom (TCA) taloži materijala [28]. [ 3H] timidin (0,1 uCi /ml, 10 Ci /mmol) doda se 2 sata prije kraja perioda liječenja od 24 sata. Stanice su dvaput isprane s medijem bez seruma za uklanjanje ugradio [ 3H] timidin, a DNA se istaloži s 5% TCA, na 4 ° C tijekom 15 minuta. Talozi su zatim isprani dva puta s 95% etanola, otopljeno je u 1 ml otopine NaOH i analizirani tekućom scintilacijom. Rezultati su izraženi kao postotak kontrolnog nestimuliranoj [ 3H] timidina (srednja vrijednost ± SD) 4-6 različitih pokusa, svaki izvode u tri serije. Za detekciju inhibicije rasta, stanice su inkubirane sa ili specifičnog inhibitora MEK PD 98.059 (25 uM), [29], IL-1 receptor antagonist (500 ng /ml) [30] ili neutralizacijskih protutijela, anti-GM-CSF (5 ug /ml), ili anti-IL-8 (10 ug /ml). Inhibitori ili antitijela dodano je 30 minuta prije citokina. Pregled rasta stanica pregled Ukupan broj živih stanica ispitana je modificiranom MTT (3- [4,5-dimetiltiazol-2-il] -2.5 difenil tetrazolim bromid ispitivanje) [31]. Stanice su nasađene na 24-jažica u mediju koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma. Nakon vezanja preko noći, medij je promijenjen na 1% fetalnog telećeg seruma s dodatkom i doda povećane koncentracije IL-1. Stanice su uzgajane 48 sati, a zatim se medij se ukloni, a svježi RPMI 1640 mediju koji sadrži 0.5 ng /ml je dodan MTT. Stanice su inkubirane na 37 ° C tijekom 3 sata. Medij je zatim uklonjen i 0,04 M HCl u izopropanolu se doda ekstrakt reduciranog formazanski proizvod. Dobivena optička gustoća na 550 nm.
Kemikalije i reagensi
Rekombinantni humani IL-1 i IL-8 su nabavljeni od Sigme (Poole, UK), rekombinantnog humanog GM-CSF i IL-1 receptora, anti-GM-CSF i anti-IL-8 su od R i D Systems (Abingdon, UK). PD 95.059 je iz Calbiochem (Nottingham, Velika Britanija). RPMI 1640 je iz Gibco BRL (Paisley, UK), a svi ostali reagensi su od Sigma. Koncentracijama inhibitora koji se koriste su uzeti iz podataka proizvođača i objavljenim podacima. Sposobnost 500 ng /ml IL-1RA ukinuti 10 ng /ml IL-1 stimulacije IL-8 u stanicama AGS potvrđena. Djelotvornost anti-GM-CSF na 5 ug /ml antitijela ukinuti GM-CSF (1 ng /ml) induciranu proliferaciju stanica AGS potvrđena.
Statistički podaci
citokinom stimuliranim rezultate gdje u usporedbi s kontrolnim nestimulirane stanice na istoj 24 jamica. Podaci su uspoređeni pomoću jednosmjerne analize varijance i t-test za određivanje statističkog značaja. Svaki eksperiment kao izvedena u tri primjerka na 4-6 navrata. Rezultati su izraženi kao srednja vrijednost ± standardna devijacija. Razlike s P vrijednosti < 0,05 smatrano je kao značajno. | Rezultati
Učinak IL-1 je [3H] timidina pregled interleukin-1β uzrokovao o dozi ovisnom povećanju u sintezi DNA, mjereno timidina. Kao što je prikazano na slici 1, značajno je stimulacija viđena s 1-100 ng /ml IL-1. Maksimalna stimulacija 52 ± 6% iznad kontrole viđen sa 10 ng /ml. Viša doza od 100 mg /ml je nešto manje učinkovit u stimuliranju proliferacije. Slika 1 Učinak IL-1 u [3H] timidina u želučani epitelne AGS stanica Stanice su tretirane s rastućim koncentracijama IL-1 tijekom 24 h i sintezu DNA određuju [3H] timidina. Rezultati izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. * P izvoznici < 0.01 vs kontrola pregled Učinak IL-1 na broju stanica
porast sinteze DNA IL-1 je prevedena na apsolutnog porasta izvediv stanica brojeve. Kao što je prikazano na slici 2, IL-1β povećao broj stanica na način ovisan o dozi sličan utjecaja na [ 3H] timidina. Maksimalna stimulacija ponovno vidjeti na 10 ng /ml IL-1, koji je proizveden je povećanje 22 ± 5% u ukupnom broju stanica. Slika 2: Učinak IL-1B na broj stanica želučane epitelne stanice Stanice su tretirane s rastućim koncentracijama IL-1 tijekom 48 sati i ukupnog broja vijabilnih stanica određuju MTT testom. Rezultati izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. * P izvoznici < 0,01 u odnosu na kontrolni pregled Efekti inhibicije citokina ili antagonizma receptora na IL-1-stimulacije proliferacije pregled Prethodna obrada stanica s interleukin-1 receptora ukida stimulacijskih učinaka IL-1 u [ 3H] timidina (Slika 3). Prethodne studije su pokazale da je IL-1β može aktivirati želučane epitelne stanice, uključujući AGS stanice da izlučuju citokine, drugi posebno interleukin-8 te stimulirajući faktor kolonije granulacitnog makrofaga (GM-CSF) [31, 32]. Stoga daljnja istraživanja su poduzeti kako bi se procijeniti da li stimulativan akcije IL-1 su posredovana bilo koji od ova dva citokina. Neutralizirajuća antitijela na bilo IL-8 ili GM-CSF nije imalo utjecaja na nestimuliranoj [ 3H] timidina. Neutralizaciju IL-8 nije imao učinka na IL-1-stimuated rasta nego i anti-GM-CSF antitijela sniženim IL-1β-stimulirane proliferacije 31 ± 4% (P pregled < 0,01) (slika 3). Slika 3 Učinak inhibicije citokina na IL-1-stimulacijom [3H] timidina u želučanom epitelne stanice AGS stanica se pomiješa s 10 ng /ml IL-1β 24 sata plus ili interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA 500 ng /ml), neutraliziranje anti-IL-8 antitijela (10 ug /ml) ili neutralizaciju anti-GM-CSF antitijela (5 ug /ml). sinteza DNA je procijeniti [3H] timidina. Rezultati izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. * P izvoznici < 0.01 vs IL-1 stimulacije u odsutnosti inhibitora. Pregled, efekti GM-CSF na proliferaciju Netlogu S obzirom na rezultate dobivene s anti-GM-SCF antitijela, uzgoj izravnom-stimulirajući akcije GM-CSF su ispitani. GM-CSF ima snažan rast stimulirajućeg djelovanja na stanicama: AGS značajnom povećanju [ 3H] timidina je sada kod svih koncentracija (0,001-100 ng /ml) u GM-CSF. GM-CSF i sama čini se da je jači stimulans od IL-1; maksimalna stimulacija 108 ± 17% iznad kontrole je viđen sa 100 ng /ml GM-CSF (slika 4). Inhibitorno djelovanje na anti-GM-CSF antitijela potvrđena je ukidanje rasta stimulirajućeg djelovanja od 1 ng /ml GM-CSF (podaci nisu prikazani). Prethodne studije su pokazale da je otpuštanje IL-1β stimulirano GM-CSF pod sličnim uvjetima u AGS stanicama da se oko 10-20 pg /i /24 h [32]. Da se potvrde rezultati dobiveni s anti-IL-8 antitijelo, [ 3H] timidina je mjerena kao odgovor na IL-8. Ne povećanje proliferacije viđen u bilo koje koncentracije IL-8 (0,001-100 ng /ml) (podaci nisu prikazani). U sličnim uvjetima IL-1β-stimulirane IL-8 oslobađanje je oko 3000 pg /i /24 sati [31]. Slika 4 Učinak GM-CSF na proliferaciju želučanog epitela. AGS stanice tretirane su s rastućim koncentracijama GM-CSF 24 sata. proliferacija stanica je određena [3H] timidina. Rezultati izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. * P izvoznici < 0,05, ** p izvoznici < 0.01 vs kontrola
mehanizam IL-1-stimulacije proliferacije stanica pregled Specifični inhibitori genistein, koji inhibira tirozin kinaze i PD 98059, koji inhibira MAP kinaze kinaze (MEK), i tako inhibira ERK-put bili koristi za procjenu moguće intracelularne putove koji posreduju učinke IL-1. Kako bi se ispitao učinak IL-1β različite od onih u GM-CSF, te eksperimenti provedeni su u prisutnosti anti-GM-CSF antitijela za neutralizaciju. Kao što je prikazano na slici 5, niti genistein, niti PD 98.059 promijenjen nestimuliranoj [ 3H] timidina. Genistein potpuno je IL-1-stimulacije proliferacije. Inhibicija MEK s PD 98059 smanjuje IL-1β-stimulira proliferaciju za 58 ± 5% (p izvoznici < 0,01) (slika 5), ​​ali nije u potpunosti ukinuti rasta stimulativno djelovanje IL-1. Dalje povećava na supra-maksimalnom koncentracijom PD 98050 nije dalje inhibira IL-1β-stimuliranu proliferaciju (podaci nisu prikazani). Slika 5 Učinak inhibicije tirozin kinaze i aktivnosti MEK na IL-1β-stimuliranih želučane proliferacije epitelnih stanica. AGS stanice su tretirane s 10 ng /ml IL-1 tijekom 24 sata u prisutnosti genistein inhibitora tirozin kinaze (100 uM) ili inhibitora MEK PD 98.059 (25 uM). Proliferacija je procijenjena [3H] timidina. Ispitivanja su provedena u prisutnosti anti-GM-CSF antitijela (5 ug /ml). Rezultati izraženi kao prosjek ± standardna devijacija. * P izvoznici < 0.01 vs Kontrola pregled Rasprava
ovo istraživanje je pokazalo da IL-1β povećana proliferaciju AGS stanica. Ovo djelovanje reverzno je antagonist receptora, što upućuje da je posredovana preko receptora interleukina-1. IL-1β stimulira oboje [ 3H] timidina kao mjera stimulacije brzine DNA sintetske i također ukupnog broja stanica mjereno pomoću MTT pokusom. To pokazuje da stimulacija sinteze DNA pomoću IL-1 je preveden u stvarnom povećanju broja stanica.
Dio stimulirajućeg djelovanja IL-1, kako se čini posredni. Neutralizaciju GM-CSF u mediju doveo je do značajnog smanjenja IL-1β stimulirane proliferacije. AGS stanice su poznate da izlučuju GM-CSF kao odgovor na IL-1 [32]. GM-CSF je sama potentni stimulator stanične proliferacije. Stoga se čini vjerojatnim da je dio rasta stimulativan akcije IL-1 su zbog autokrinog posredničkom djelovanju GM-CSF. Postoje ograničeni prethodni podaci sugeriraju da GM-CSF stimulira proliferaciju ne-hematopoetskih stanica; Dippold sur pregled je pokazao da egzogeni GM-CSF stimulira rast dva od dva kultura dobivenih iz želučanog karcinoma i dva od devet stanične linije karcinoma gušterače [33, 34]. Međutim, za razliku od Istraživači autokrini proizvodnju GM-CSF bio je ne može otkriti. Pregled želucu epitelne stanice također proizvode IL-8, kao odgovor na IL-1 [31]. Međutim, u ovom modelu, IL-8 sama nije pro-proliferativno djelovanje i neutralizaciju IL-8 ne utječe na stimulacijski djelovanje IL-1. Stoga je vjerojatno da IL-8 ima ulogu u autokrini rasta-stimulirajućeg djelovanja na IL-1. Moguće je da drugi citokini koje proizvode želučanog epitela kao odgovor na IL-1, H. pylori ili drugih upalnih
inzulti također može igrati ulogu autokrinih i parakrinskih posrednika rasta. Nedavno je objavljeno da je drugi C-X-C kemokina, GRO /CINC-1, koji se također reguliran u H. pylori infekcije pregled stimulirane proliferacije u želučanim epitelnim stanicama štakora [35]. Uloga ovih drugih potencijalnih autokrinih posrednika zaslužuje daljnje istraživanje.
Rezultatima studija koje su inhibitori snažno ukazuju na to da se aktivnost tirozin kinaze je bitan za rast potiče djelovanje IL-1 u AGS stanica. Je inhibitor tirozin kinaze genistein ukinula stimulacijski djelovanje IL-1. IL-1β je poznato da aktivira mnoštvo unutarstaničnih signalnih putova [31, 36-39], ali u trenutnoj situaciji čini se da postoji apsolutni uvjet za signalizaciju putem tirozin kinaze, a kasnije na aktivaciju receptora.
Mitogen aktiviranu proteinsku kaskada je dobro karakteriziran put posreduje staničnog rasta stimulirajuće djelovanje mnoge faktore rasta i hormone. Inhibicija ERK staze, a inhibitor MEK PD 98059, što sprječava aktivaciju ERK fosforilacijom, imala je značajno inhibitorsko djelovanje protiv stimulirajućeg djelovanja na IL-1. To sugerira da aktivacija ERK staze važna u upravljanju rasta stimulirajuće djelovanje IL-1. Aktivacija MAP kinaze kaskadama, uključujući P42 i P44 ERK putevima i p46JNK i p55JNK c-Jun NH 2-terminalne kinaze po IL-1 je pokazao u štakora želučanog epitelne stanice [41, 42], ali funkcionalnu važnost ovih puteva nije ispitivan. Aktivacija ERK i JNK je inhibirana genistein [41], u skladu s izvodu trenutnoj studiji koja MAPK leže iza tirozin aktivnosti u IL-1β-inducirane signalizaciju. Međutim, u ovom istraživanju PD 98059 nije potpuno ukinuti stimulacijski djelovanje IL-1, što ukazuje da za alternativni put, aktiviran nakon toga na aktivnost tirozin kinaze, također imaju ulogu u signalizaciju proliferacijskih odgovora na IL-1. Daljnje studije su u tijeku trenutno ispitati njih.
Postoje sukobljene dostupni podaci odnose na izravne učinke IL-1 na želučanu epitelne proliferacije. Iako je istraživanju i studiji Fan i sur
pomoću stimuliranih leukocita kondicionirani medij pokazali povećanu proliferaciju humane stanične linije AGS [14], drugi su pokazali inhibiciju seruma, TGF-a i EGF stimulirane proliferacije u RGM1 štakora želučanog epitelnih stanica od IL-1 [41, 42]. Tominaga i dr pregled pokazali da predobrada RGM1 stanica s IL-1 u trajanju od 6 sati, inhibira proliferaciju za 24 sata, ali je inhibicijski učinak se izgubio 48 sati, [41]. Razlozi za ove razlike nisu jasne. Oni mogu odražavati unutarnje razlike u staničnim linijama, razlike u aktivaciji i uključivanja parakrinih putova stimulatori rasta, promjenjivost vrsta, učinak specifičnim za određeni faktori rasta ili osnovnih razlike u biologiji staničnih linija izvedenih od karcinoma (AGS) ili normalnim tkiva (RGM1). Studije koji pokazuju inhibiciju proliferacije IL-1 provedeno je u prisutnosti jakih podražaja stimulatori rasta (visoko seruma ili određene koncentracije faktora rasta u mediju kulture), vist tekuće studije su provedene u mediju seruma bez seruma ili 1% , Moguće je da se više signalni putevi aktiviraju IL-1 imaju različite učinke na proliferaciju, dominantni učinak, ovisno o kompleksne povezanosti podražaja i signalnih putova pod različitim okolnostima. Pro-upalnih citokina, kao što su IL-1 i TNF-a aktiviranje različitih signalnih putanja s divergentnim rezultata i različitim vremenskim igrališta u želučanom endokrinih i parijetalne stanice [37, 38, 43-46]. Daljnje studije u tijeku istražuju specifične uloge različitih signalnih putova u epitelnim stanicama želuca pod različitim uvjetima.
Sada postoje jaki epidemiološki podaci koji povezuju H. pylori pregled kod želučanog karcinoma. Karcinogeni Proces čini se da uključuje niz koraka: H. pylori pregled induciranu upala napreduje do atrofije, intestinalne metaplazije, displazija i na kraju rak [47]. Slično H. pylori pregled infekcije u mongolskih gerbila lako izaziva želučane atrofije i raka [6]. Dok želuca karcinogeneze je nesumnjivo multifaktorijalni proces, koji uključuje patogenih bakterija i domaćina čimbenika, uključujući i HLA status, prehrane i antioksidativni status [47, 48], jasno je da je povećana želučane epitela proliferaciju, pogotovo kada je relativno porastao u odnosu na apoptozu, važan dio staze [49, 50]. Povećana želučana epitela proliferacija je tipično za H. pylori pregled infekcije; to je dokazati kroz sve faze infekcije i iskorjenjivanje infekcije smanjuje proliferaciju. Povećana proliferacija je važan pokazatelj povećanog rizika gastrointestinalnih adenokarcinoma [12]. Mehanizmi povećane proliferacije nisu u potpunosti razumjeli. In vitro studije
ispitnih kultura H. pylori ili
sastojaka su dali proturječne rezultate u različitim sustavima, s različitim vrstama stanica i bakterijskih sojeva. Izravno poticanje želučane epitelne proliferacije H. pylori pregled je bio prijavljen od strane nekih autora [14, 15], dok je bilo neutralne efekte [15] odnosno povećanog apoptoze i smanjio širenje izvijestili su i drugi [16-18]. Fan i sur pregled izvijestili da Medij iz bilo H. pylori ili
mitogenom aktiviranih limfocita izravno potiče AGS proliferaciju stanica [14], što upućuje da je upalni odgovor može biti djelomično odgovoran za jačanje epitelne proliferacije. proizvodnja IL-1β je poboljšana u H. pylori pregled infekcije i to citokina smatra se središnja za regulaciju pro-upalni odgovor na H. pylori pregled infekcije. pregled, IL-1β je duboka inhibitor lučenja želučane kiseline u vivo pregled [51] i u izoliranim parietalnim stanicama [37, 38]. Genetski polimorfizmi skupine gena IL-1 uzrokuje povećanje transkripcijske aktivnosti povezane su s povećanim rizikom od prekancerozne i kancerozne histološke promjene u H. pylori
infekcije [21, 22]. Opći hipoteza objašnjavanja to opažanje je da se pojačana IL-1β produkcija u posljedičnog H. pylori infekcije pregled je odgovoran za veću snižavanja izlučivanja kiseline, što zauzvrat omogućava veću kolonizaciju kiselom luče tijela sluznicu [24]. Ova veća kolonizacija izaziva daljnju upalu, što u konačnici dovodi do gubitka specijalizirane epitela kiseline izlučuje (atrofija) i dodatno pojačava začarani krug povećane upale i smanjena lučenje kiseline [52]. Želučani atrofija značajno predispoziciju za rak [3]. Smatra se da je atrofija u kombinaciji s posrednicima koji su izdani u upale poput slobodnih radikala kisika i dušičnog oksida, prehrane, anti-oxidant države i eventualno bakterijskog rasta i stvaranja nitrozamina u achlorhydric želuca [53] unaprijed histološku promjenu, uzrok mutageneisis i voziti progresiju raka.
alternativu, a ne isključuju, hipoteza da pojačan odgovor citokina izravno pojačava epitela proliferaciju stanica i sama predisponira raka, osim djelovanja na sekreciju kiseline. Povećan promet stanica ovog hiperproliferaeijskih odgovor bi sama napraviti sluznica više osjetljivi na mutagenih učinaka slobodnih radikala i drugih otrovnih proizvoda generirana u achlorhydric upaljene želucu.
Drugdje u probavnom traktu, IL-1β je pokazala da stimulira [ 3H] timidina i povećanje broja stanica u kulturi ljudskih kolona sup miofibroblasta, koji je mislio da ima važnost u pregradnji sluznice upale [54]. Pro-proliferativni učinci IL-1 u probavnom traktu zaslužuju daljnje istraživanje, s obzirom na važnost ovog citokina u regulaciji sluznice upalnog odgovora.
Zaključci pregled Rezultati trenutnog istraživanja pokazuju da IL-1β i GM-CSF mogu izravno stimuliraju proliferaciju želučanog epitela. To bi moglo objasniti proliferacijske odgovore na uvjetovanim limfocita medijima pokazano Fan i sur pregled [14]. Pojačana proliferacija epitelnih zbog IL-1 može doprinijeti poboljšane rizika od raka želuca i predkanceroznih lezija u H. pylori pregled -infected pojedinaca s određenim IL-1β alela povezanih s višim razinama proizvodnje. IL-1β stimulira proliferaciju preko receptor-posredovane aktivacije puta tirozin kinaze. Nizvodno signalizacija uključuje ERK ovisnim ili neovisnim putevi.
Daljnje studije bit će potrebno pojasniti mehanizme uključene u IL-1-stimulacije želučane epitela proliferacije, kao i podaci koji povezuju IL-1 genotip, IL-1β proizvodnje proteina i epitela proliferaciju in vivo
To će kompliment trenutni studija i dodatno unaprijediti naše razumijevanje H. pylori pregled pobuđenog želučane karcinogeneze pregled Popis kratica pregled EGF.. pregled epidermalnog faktor rasta
ERK: pregled izvanstaničnog signala u vezi kinaze
GM-CSF: pregled čimbenik stimulacije kolonija granulocita-makrofaga

IL: pregled, interleukin
JNK: pregled, c-Jun NH 2-terminalna kinaza
pregled KARTA: pregled mitogenom aktivirane protein
MTT - 3 [4: pregled 5-dimetiltiazol-2-il] -2,5 difenil tetrazolim bromid

TCA: pregled trikloroctena kiselina
TGF-α. pregled, transformirajući faktor rasta alfa

Izjave
autora originalne dostavljeni datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora originalnih dostavljenih datoteka za slike. Izvorna datoteka za Slika 1 12876_2001_21_MOESM2_ESM.pdf autorskim 12876_2001_21_MOESM1_ESM.pdf autora izvorne datoteke za sliku 2 12876_2001_21_MOESM3_ESM.pdf autorskim izvorne datoteke za sliku 3 12876_2001_21_MOESM4_ESM.pdf autora izvorna datoteka za Slika 4 izvorne datoteke 12876_2001_21_MOESM5_ESM.pdf pisaca za lik 5 suprotstavljenih interesa pregled Nitko objavljene.

• Klinička studija berbu limfnih čvorova s ​​ugljičnim nanočestica u uznapredovalim rakom želuca: budući randomizirana studija
• Učinak jabuka jabukovača octa na zakašnjelog pražnjenja želuca u bolesnika s tipom 1 šećerne bolesti: pilot studija