Hatása Interlukin-1β on elterjedése gyomornyálkahártya sejtek kultúrában

Hatása Interlukin-1β on proliferációját gyomornyálkahártya sejtek tenyészetben
Abstract
alapon
Helicobacter pylori
a fő kockázati tényezője a fejlődés a nem-cardia gyomorrák. Fokozott proliferáció a gyomornyálkahártya egy olyan funkció, a H. pylori katalógusa fertőzés. A nyálkahártya interkeukin-1β termelés fokozódik a H. pylori
fertőzés és az IL-1β genotípusok összefüggésbe hozható a megnövekedett pro-gyulladásos aktivitással kockázati tényezők a gyomorrák kialakulásával. Az IL-1β a gyomornyálkahártya sejtproliferáció megvizsgálták ebben a vizsgálatban.
Módszerek
AGS-sejteket tenyésztettünk IL-1β. DNS-szintézis szar a [ 3H] timidin beépülését és életképes sejtek számát MTT assay. Katalógusa Eredmények katalógusa IL-1β dózis-függő fokozott DNS-szintézis és a sejtek számát. A továbbfejlesztett proliferáció által blokkolt interleukin-1 receptor antagonista. Hozzáadása semlegesítő antitest a GM-CSF-et csökkentett IL-1β-stimulált proliferáció 31 ± 4%. GM-CSF önmagában jelentősen stimulált szaporodását. Hozzáadása vagy semlegesítése az IL-8 nem volt hatása a bazális vagy IL-1β-stimulált proliferáció. A tirozin-kináz-inhibitor genistein teljesen blokkolta az IL-1β-stimulált proliferáció és gátolja az extracelluláris szignál kapcsolódó kináz-útvonal PD 98059 gátolta az IL-1β stimulált proliferáció 58 ± 5%.
Következtetések
IL-1β stimulálja proliferációját gyomor hámsejtek. Autokrin stimulálási GM-CSF hozzájárul ehhez a proliferatív választ. A jelzési keresztül tirozin-kináz aktivitás alapvető a mitogén választ az IL-1β. Az extracelluláris jel kapcsolódó kináz útvonal részt vesz, de nem lényeges, hogy a downstream jelátvitelt. Az IL-1β hozzájárulhat a hiperproliferációja látható H. pylori
fertőzött gyomor nyálkahártya, és részt vesz a rákkeltő folyamatban.
Alapon
Helicobacter pylori
úgy vélik, hogy a fő etiológiai tényezője a fejlődés a nem-cardia gyomor adenokarcinóma. Nagyszabású epidemiológiai vizsgálatok megerősítették között erős összefüggést a H. pylori fertőzés katalógusa, és mindkét rák [1-3] és a korábbi szövettani szakaszban, sorvadás és intestinalis metaplasia [4, 5]; mindkettő növeli a későbbi neoplasztikus transzformáció. Állati modellek azt is kimutatták, hogy fontos a H. pylori
gyomor karcinogenezis [6, 7]. Megemelt proliferáció a gyomornyálkahártya tipikus H. pylori
fertőzés [8-11] és túlburjánzás belül a gyomor-bél traktusban tűnik, hogy egy marker később rosszindulatú változás [12]. Az ok a fokozott mértékű elterjedése nem egyértelmű, de a megemelt csökkenti a normál hézaggal a fertőzés [8, 13]. Bár hypeprproliferation jellemző in vivo,
tanulmányok gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára a H. pylori katalógusa vagy termékeit in vitro
mutattak ellentmondó eredményeket, mind fokozott [14, 15] és a csökkent [16-18] proliferációját jelentett. Lehetséges, hogy más komponensek a gyulladásos válasz tipikus H. pylori
fertőzött nyálkahártya lehet legalább részben felelős a vezetés a megnövekedett sejtproliferáció.
A pluripotens pro-gyulladásos citokin az interleukin-1β központi szerepet patogenezisében H. pylori katalógusa indukált nyálkahártya-gyulladás. Az IL-1β génexpresszió és protein-termelődés megemelkedik a H. pylori
fertőzés, és csökkenti a sikeres felszámolása [19, 20]. A jelenléte az IL-1β genotípus polimorfizmus társul fokozta az IL-1β-termelés már társítva jelentős mértékben fokozódhat a gyomorrák és rákmegelőző [21, 22]. Az interleukin-1β hatásos inhibitora a gyomorsav-szekréciót, és azt feltételezték, hogy a fokozott IL-1β válasz megváltoztatja a topográfia a gyomor fertőzés, és így elősegíti a gyulladást és az azt követő atrófia a gyomor corpus [23, 24]. Az a lehetőség, hogy az IL-1B maga hajtja a megnövekedett proliferációját gyomor hámsejtek még nem teljesen vizsgálták. Megváltoztatása gyomor proliferációt az IL-1β hozzájárulhat a rákkeltő folyamat, amellett, hogy hatással van-szekrécióra. Ezért a közvetlen hatását az IL-1β a gyomornyálkahártya proliferációs értékelték.
A mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) kaszkádok jól jellemzett útvonalak transzdukáló jeleket a sejt felszínén a sejtmagba. A család tartalmazza különböző alcsoportok számára; extracelluláris jel-rokon kinázok (ERK-ek), a c-Jun NH 2-terminális kinázok (JNK-k), és a p38 MAPK [25]. Az ERK-k által aktivált különféle extracelluláris stimulus és közvetítik a pro-proliferatív hatásait számos hormon és növekedési faktorok [26, 27]. Aktiválása által foszforilezése egy kettős specifitású protein-kináz (MAP-kináz-kináz (MAPKK)), (más néven MEK), lehetővé teszi viszont, hogy aktiválja a család a szerin-treonin protein-kinázok, az úgynevezett ERK-kat. A ERK-kat viszont foszforilálja számos celluláris proteinek, beleértve a transzkripciós faktorokat, és ezáltal központi szerepet játszanak a szaporítását mitogén jelek. Ennek megfelelően a szerepe a MAP-kináz-útvonal közvetítésében válaszok IL-1β értékelték.
Methods
Sejttenyésztés
Az emberi AGS gyomor karcinóma sejtvonalat vásárolt a European Collection of Animál Cell Cultures (Porton Down, UK). A sejteket egyrétegű kultúra RPMI 1640 tápközegben, amelyet 100 ng /ml penicillint, 100 ug /ml sztreptomicint, 100 ug /ml gentamicinnel, 2,5 ug /ml amphoteracin B és 10% magzati borjú szérumot. A sejteket 75 cm 2 szövettenyésztő lombikokban 37 ° C hőmérsékleten olyan atmoszférában, 5% CO 2 és 95% levegő és passzáltuk, minden 5-7 nap.
Proliferációs vizsgálatok
[ 3H] timidin beépülést. A sejteket tartalmazó tápközegben 10% magzati borjú szérumot, szélesztettünk 24 mérőhelyes lemezeken, 10 5 sejt /lyuk, és éjszakán át hagytuk letapadni. Mosás után szérummentes tápközegben, a sejteket inkubáltuk szérummentes tápközegben, amely 0,2 mM jelöletlen timidin 24 óra hosszat a növekvő koncentrációinak jelenlétében az IL-1β, IL-8 vagy a GM-CSF-et. DNS-szintézis becsültük mérésével [ 3H] timidin beépülés triklór-ecetsav (TCA) kicsapható anyagba [28]. [ 3H] timidinnel (0,1 nCi /ml, 10 Ci /mmol) adtunk hozzá 2 órán keresztül, mielőtt a végén egy 24 órás kezelési időszak alatt. A sejteket kétszer mostuk szérummentes tápközeggel, hogy távolítsa el nem épült [ 3H] timidint, és a DNS-t kicsapjuk, 5% -os TCA-val 4 ° C-on 15 percig. A csapadékot kétszer mossuk 95% -os etanollal oldjuk, 1 ml nátrium-hidroxid, és analizáltuk folyadékszcintillációs számlálással. Az eredményeket a kontroll százalékában nem stimulált [ 3H] timidin beépülést (átlag ± SD) 4-6 különböző kísérlet, mindegyik három párhuzamosban végeztük. Kimutatására növekedés gátlás, sejteket vagy a specifikus MEK inhibitor PD 98059 (25 jiM) [29], az IL-1 receptor antagonista (500 ng /ml) [30], vagy a semlegesítő antitestek, az anti-GM-CSF (5 ng /ml) vagy anti-IL-8 (10 ng /ml). Inhibitorokkal vagy antitesteket adtunk előtt 30 perccel a citokinek.
Cell növekedés
összes életképes sejtek számát értékelték egy módosított MTT-t (3- [4,5-dimetil-tiazol-2-il] -2,5-difenil-tetrazolim bromid assay) [31]. A sejteket szélesztettünk 24 mérőhelyes lemezeken tartalmazó közegben 10% magzati borjú szérumot. Hozzákapcsolása után egy éjszakán át, a tápközeget lecseréltük, hogy 1% magzati borjú szérummal kiegészített tápközeg és növekvő koncentrációjú IL-1β adunk. Sejteket tenyésztettünk 48 órán át, majd a közeget eltávolítottuk, és friss RPMI 1640 közegben, amely 0,5 ng /ml MTT-t adtunk. A sejteket 37 ° C-on 3 órán át keverjük. A közeget ezután eltávolítjuk, és 0,04 M sósavat tartalmazó izopropanollal adunk kivonat a csökkentett formazán termék. A kapott optikai sűrűség 550 nm-en határozzuk meg.
Vegyszerek és reagensek
rekombináns humán IL-1β és IL-8-ban (Sigma, Poole, UK), a rekombináns humán GM-CSF-et és IL-1 receptor antagonista, anti-GM-CSF és anti-IL-8-ban az R and D Systems (Abingdon, UK). PD 95059 volt a Calbiochem (Nottingham, UK). RPMI 1640 volt a Gibco BRL (Paisley, UK) és az összes többi reagens a Sigma. Koncentrációban gátlók vettünk gyártói adatok és közzétett adatok. Az a képesség, 500 ng /ml IL-1RA, hogy töröljék a 10 ng /ml IL-1β-stimuláció az IL-8 szekréció AGS sejtekben igazoltuk. A hatékonyságát az anti-GM-CSF 5 ng /ml antitest, hogy töröljék a GM-CSF-et (1 ng /ml) indukált AGS sejtproliferáció megerősítették.
Statisztika
citokin stimulálta eredmények, ahol, mint a kontroll nem stimulált sejtek ugyanazon a 24 lyukú lemezen. Az adatokat összehasonlítva egyutas varianciaanalízissel és Student-féle t-tesztet a statisztikai szignifikancia meghatározására. Minden kísérletben háromszorosan 4-6 alkalommal. Az eredményeket átlag ± standard deviáció. Különbségek P értékei < 0,05 tekintettük szignifikánsnak.
Eredménye
hatása az IL-1β a [3H] timidin beépülése
Interleukin-1β okozott dózisfüggő növekedése a DNS-szintézis mérése szerint timidin beépülése. Amint az 1. ábrán látható, jelentős stimuláció volt látható 1-100 ng /ml IL-1β. A maximális stimulálása 52 ± 6% feletti kontroll volt látható 10 ng /ml volt. A magasabb dózis 100 mg /ml volt, valamivel kevésbé hatékonyak serkenti a proliferációt. 1. ábra hatása az IL-1β a [3H] timidin beépülését gyomornyálkahártya AGS sejteket A sejteket növekvő koncentrációjú IL-1β 24 órán át, és a DNS-szintézis értékelik [3H] timidin beépülést. Kifejezett eredményeket átlag ± standard deviáció. * P katalógusa < 0,01 vs. kontroll
hatása az IL-1β a sejtszám
A növekedés a DNS-szintézis az IL-1β-t lefordítva abszolút növekedését életképes sejtek számát. Amint a 2. ábrán látható, az IL-1β megnövekedett sejtszámok dózis-függő módon hasonló a hatása [ 3H] timidin beépülést. A maximális stimuláció ismét látható 10 ng /ml IL-1β, amely során egy 22 ± 5% -os növekedést a sejt teljes számát. 2. ábra hatása az IL-1β a sejtek számát a gyomorsav hámsejtek sejteket kezeltünk növekvő koncentrációjú IL-1β 48 órán át és a teljes életképes sejtek számának értékelni MTT assay. Kifejezett eredményeket átlag ± standard deviáció. * P katalógusa < 0,01 vs. kontroll
hatásai citokin gátlás vagy receptor antagonizmus az IL-1β-stimuláció proliferáció
előkezelése a sejtek interleukin-1-receptor-antagonista eltörölte a stimuláló hatása az IL-1β on [ 3H] timidin beépülést (3. ábra). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az IL-1β aktiválhatja gyomornyálkahártya sejtek, beleértve AGS sejtek szekretáló egyéb citokinek, különösen az interleukin-8 és a granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) [31, 32]. Ezért további vizsgálatokat végzett annak felmérésére, hogy a serkentő intézkedések az IL-1β közvetítette a fenti két citokin. Neutralizáló antitestek vagy IL-8 vagy a GM-CSF-et is, nem befolyásolta a nem stimulált [ 3H] timidin beépülést. Semlegesítése IL-8 nem volt hatása az IL-1β-stimuated növekedés, de az anti-GM-CSF antitest csökkentette az IL-1β-stimulált proliferáció 31 ± 4% (p
< 0,01) (3. ábra). 3. ábra hatása a citokin gátlás az IL-1β-stimuláció [3H] timidin figyelembe gyomor hámsejtek AGS-sejteket kezeltünk 10 ng /ml IL-1β 24 órán át, valamint vagy az interleukin-1 receptor antagonista (IL-1RA 500 ng /ml), neutralizáló anti-IL-8 antitestet (10 ng /ml) vagy neutralizáló anti-GM-CSF antitest (5 ng /ml). DNS-szintézis értékelték [3H] timidin beépülést. Kifejezett eredményeket átlag ± standard deviáció. * P katalógusa < 0,01 vs. IL-1β stimuláció hiányában inhibitor.
Hatásai a GM-CSF a proliferációra
Tekintettel a kapott eredmények az anti-GM-SCF ellenanyag, a közvetlen növekedés-serkentő intézkedések a GM-CSF vizsgáltunk. GM-CSF volt potens növekedés stimuláló akciót AGS cellák: jelentősen javul [ 3H] timidin beépülést volt látható valamennyi koncentrációnál (0,001-100 ng /ml) a GM-CSF-et. GM-CSF önmagában tűnt, hogy egy hatásosabb stimuláló hatású, mint az IL-1β; maximális stimulálása 108 ± 17% -kal meghaladó kontroll volt látható 100 ng /ml GM-CSF-et (4. ábra). A gátló hatást az anti-GM-CSF antitest igazoltuk eltörlése a növekedést stimuláló hatását 1 ng /ml GM-CSF-et (az adatokat nem mutatjuk be). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az IL-1β-stimulált GM-CSF Release hasonló körülmények AGS sejtekben a körülbelül 10-20 pg /lyuk /24 óra [32]. Annak igazolására, a kapott eredmények az anti-IL-8-ellenanyag, [ 3H] timidin beépülést mértük az IL-8. Fokozódása nem proliferáció volt látható bármilyen koncentráció az IL-8 (0,001-100 ng /ml) (az adatokat nem mutatjuk be). Hasonló körülmények között az IL-1β-stimulált IL-8 felszabadulását körülbelül 3000 pg /lyuk /24 óra [31]. 4. ábra hatása GM-CSF-on proliferációját gyomor hámsejtek. AGS sejteket kezeltünk növekvő koncentrációjú GM-CSF 24 órán át. Sejtproliferációt értékelték [3H] timidin beépülést. Kifejezett eredményeket átlag ± standard deviáció. * P katalógusa < 0,05, ** P katalógusa < 0,01 vs kontroll
mechanizmusa az IL-1β-stimuláció sejtproliferáció katalógusa A specifikus inhibitorok genistein, amely gátolja a tirozin-kinázok és a PD 98059, amely gátolja a MAP-kináz-kináz (MEK), és így gátolja az ERK-út, voltak értékeléséhez használt lehetséges intracelluláris utak közvetítésében hatását az IL-1β. Annak érdekében, hogy megvizsgálja a hatását az IL-1β különböznek azoktól, amelyek a GM-CSF-et, ezeket a kísérleteket végeztünk jelenlétében az anti-GM-CSF semlegesítő antitest. Amint az 5. ábrán látható, sem a genistein sem PD 98059 megváltozott stimulálatlan [ 3H] timidin beépülést. Genistein teljesen megszüntette az IL-1β-stimuláció szaporodását. Gátlása MEK PD 98059 csökkentette az IL-1β-stimulált proliferáció 58 ± 5% (p
< 0,01) (5. ábra), de nem teljesen eltörli a növekedést stimuláló hatását az IL-1β. Tovább növeli a szupra-maximális koncentrációk PD 98050 nem kívánt gátolja az IL-1β-stimulált proliferáció (az adatokat nem mutatjuk be). 5. ábra hatása gátlása tirozin-kináz és a MEK aktivitása az IL-1β-stimulált gyomorsav hámsejtek proliferációját. AGS sejteket kezeltünk 10 ng /ml IL-1β 24 órán át jelenlétében a tirozin-kináz-inhibitor genistein (100 jiM), vagy a MEK inhibitor PD 98059 (25 uM). Proliferációs értékelték [3H] timidin beépülést. Kísérleteket végeztünk a jelenlétében anti-GM-CSF antitest (5 ng /ml). Kifejezett eredményeket átlag ± standard deviáció. * P katalógusa < 0,01 vs kontroll katalógusa Vita katalógusa A vizsgálat azt igazolta, hogy az IL-1β fokozott elterjedése AGS sejteket. Ez a hatás megfordult a receptor-antagonista, ami arra utal, azt közvetítik a interleukin-1 receptor. Az IL-1β stimulált mind a [ 3H] timidin beépülést, mint olyan intézkedés, a stimuláció a DNS szintetikus ráta és szintén teljes sejtszámot mérve az MTT assay. Ez mutatja, hogy a stimulálás a DNS-szintézis az IL-1β van fordítva egy valódi növekedését sejtek számát.
Egy részét a stimuláló hatást az IL-1β tűnik közvetett. Semlegesítése GM-CSF a médiában vezetett jelentős csökkenését az IL-1β-stimulált proliferáció. AGS sejtekről ismert, hogy kiválaszt a GM-CSF, válaszul az IL-1β [32]. GM-CSF önmagában is hatásos stimuláns sejtproliferáció. Így valószínűnek tűnik, hogy része a növekedést stimuláló intézkedések az IL-1β miatt egy autokrin közvetítő akció GM-CSF. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a korábbi GM-CSF serkenti elterjedése nem metafázisig; Dippold munkatársai katalógusa azt mutatta, hogy az exogén GM-CSF ösztönözte a növekedést a kettőben két kultúra származó gyomor carcinoma és kettő kilenc hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalat [33, 34]. Azonban, ellentétben a jelenlegi tanulmány, autokrin a GM-CSF nem volt kimutatható.
Gyomornyálkahártya-sejtek is termelnek IL-8 az IL-1β [31]. Azonban ebben a modellben a rendszer, az IL-8 önmagában nem pro-proliferatív hatásának és a neutralizációs az IL-8 nem befolyásolta a stimuláló hatását az IL-1β. Ezért nem valószínű, hogy az IL-8 rendelkezik egy autokrin szerepet játszik a növekedés-serkentő hatása az IL-1β. Lehetséges, hogy más citokinek által termelt gyomornyálkahártya sejtek válasz az IL-1β, a H. pylori vagy
más gyulladásos sértések is szerepet játszanak, mint autokrin vagy parakrin mediátorok a növekedés. A közelmúltban számoltak be, hogy egy másik C-X-C-kemokin, GRO /CINC-1, ami szintén felülszabályozott a H. pylori
fertőzés stimulált proliferációját patkány gyomor hámsejtekben [35]. A szerepe ezen egyéb potenciális autokrin mediátorok érdemel további vizsgálatot.
Az eredmények a inhibitor tanulmányok azt sugallják, hogy a tirozin-kináz-aktivitás elengedhetetlen a növekedést elősegítő hatását az IL-1β AGS sejtekben. A tirozin-kináz-inhibitor genistein eltörölte a stimuláló hatást az IL-1β. Az IL-1β ismert, hogy aktiválja a nagyszámú intracelluláris jelátviteli útvonalak [31, 36-39], de a jelenlegi helyzet úgy tűnik, hogy egy abszolút követelmény, jelző- keresztül tirozin-kináz, az azt követő receptor aktiválás.
A mitogén -aktivált protein kaszkád egy jól jellemzett útvonal közvetítésében sejtnövekedés-stimuláló cselekvések számos növekedési faktorok és hormonok. Gátlása a ERK útvonal, a MEK inhibitor PD 98059, amely megakadályozza, hogy aktiválása ERK-k által foszforiláció volt jelentős gátló ellen a stimuláló hatást az IL-1β. Ez arra utal, hogy az aktiválás az ERK útvonal fontos közvetítésében a növekedést stimuláló intézkedések az IL-1β. Aktiválása MAP kináz kaszkádok, beleértve a P42 és P44 ERK utak és p46JNK és p55JNK c-Jun NH 2-terminális kinázok IL-1β kimutatták a patkány gyomor hámsejtek [41, 42], de a funkcionális jelentőségét ezen utak nem vizsgálták. Aktiválása ERK-kat és JNK-k gátolta a genistein [41], amely összhangban áll a következtetés a jelenlegi tanulmány, amely MAPK fekszenek downstream tirozin aktivitás az IL-1β indukált jelátvitel. Ugyanakkor a jelenlegi vizsgálatban a PD 98059 nem teljesen eltörli a stimuláló hatást az IL-1β, ami arra utal, hogy az alternatív útvonalak, aktivált későbbi tirozin-kináz-aktivitás, szintén szerepet játszanak a jelátviteli a proliferatív válaszok IL-1β. További vizsgálatok folynak jelenleg megvizsgálni ezeket.
Vannak ellentmondó adat áll rendelkezésre a közvetlen hatása az IL-1β a gyomornyálkahártya proliferációját. Bár a jelenlegi tanulmány és a tanulmány által Fan et al
segítségével stimulált-leukocita kondicionált tápközeg mutatott fokozott proliferáció a humán AGS sejtvonal [14], mások kimutatták gátlását szérum TGF-α és EGF által stimulált proliferációját RGM1 patkány gyomor hámsejtek az IL-1β [41, 42]. Tominaga és munkatársai
azt mutatta, hogy a kezelés előtti RGM1 sejtek IL-1β 6 órán gátolta a sejtszaporodást 24 óra, de a gátló hatás elveszett 48 óra, [41]. Ennek okait eltérések nem egyértelmű. Ezek tükrözik a belső különbségek a sejtvonalak, a különbségek a aktiválását és bevonását parakrin növekedést elősegítő utak, fajok variabilitás, amely hatás specifikus bizonyos növekedési faktorok, vagy mögöttes különbségek a biológia sejtvonalak származó rák (AGS) vagy normál szövet (RGM1). A vizsgálatok igazolják proliferációjának gátlása IL-1β végeztük jelenlétében erőteljes növekedést elősegítő ingerek (magas szérum vagy specifikus növekedési faktor koncentrációja a tápközegben), whistet a jelenlegi vizsgálatokat végeztek szérummentes vagy 1% szérumot média . Lehetséges, hogy a többszörös jelátviteli utak által aktivált IL-1β eltérőek hatása proliferáció, a domináns hatás függvényében a komplex közötti kapcsolatok ingerek és jelátviteli utak különböző körülmények között. Proinflammatorikus citokinek, mint az IL-1β és TNF-α aktiválja a különböző jelátviteli útvonalak a divergens eredményeket és a különböző idő-kurzusok gyomor endokrin és parietalis sejtek [37, 38, 43-46]. További vizsgálatok folyamatban vizsgáló különleges szerepe a különböző jelátviteli utak gyomornyálkahártya-sejtek különböző körülmények között.
Jelenleg erős epidemiológiai adatok összekapcsolása H. pylori katalógusa a gyomorrák. A rákkeltő folyamat úgy tűnik, hogy számos olyan lépést: H. pylori katalógusa indukált gyulladás előrehaladtával a sorvadás, intestinalis metaplasia, dysplasia és végül carcinoma [47]. Hasonlóképpen a H. pylori
fertőzés mongol futóegerek könnyen indukálja gyomor atrófia és a rák [6]. Míg gyomor karcinogenezis kétségtelenül egy multifaktoriális folyamat, amely magában foglalja a patogén baktériumok és a fogadó tényező, többek között a HLA állapot, az étrend és antioxidáns státusz [47, 48], egyértelmű, hogy a megnövekedett gyomornyálkahártya proliferációját, különösen akkor, ha viszonylag képest nőtt apoptózis, fontos része a útvonal [49, 50]. Fokozott gyomornyálkahártya proliferációját jellemző H. pylori fertőzés katalógusa; ez bizonyítható minden szakaszában a fertőzés és a fertőzés felszámolására csökkenti elterjedése. Fokozott proliferáció fontos markere fokozott kockázatát gastrointestinalis adenocarcinoma [12]. Azok a mechanizmusok, a megnövekedett proliferációt nem teljesen tisztázott. In vitro vizsgálatok katalógusa tesztelése kultúrák H. pylori vagy katalógusa összetevőket adtak egymásnak ellentmondó eredményeket a különböző rendszerekben, különböző sejttípusok és baktériumtörzsek. Közvetlen ingerlése gyomornyálkahártya proliferációs H. pylori által
számoltak be egyes szerzők [14, 15], míg akár semleges hatások [15] vagy fokozott apoptózis és csökkent proliferációval számoltak mások [16-18]. Fan és munkatársai:
számoltak be, hogy kondicionált médiumok akár a H. pylori vagy
mitogénnel aktivált limfociták közvetlenül stimulált AGS sejtburjánzást [14], ami arra utal, hogy a gyulladásos válasz lehet részben felelős a javítására epithelialis proliferáció. Az IL-1β-termelés fokozódik a H. pylori
fertőzés, és ez a citokin tekintett központi szabályozásában a pro-gyulladásos választ H. pylori
fertőzés.
IL-1β egy mélyreható inhibitor a gyomorsav-szekréció in vivo katalógusa [51] és az izolált parietális sejtekben [37, 38]. Genetikai polimorfizmusainak az IL-1β géncsoport okozó fokozott transzkripciós aktivitáshoz társított fokozott kockázata rák előtti és rákos szövettani elváltozások a H. pylori
fertőzés [21, 22]. Az általános hipotézis magyarázó Ez a megfigyelés volt, hogy a fokozott IL-1β termelés következtében a H. pylori
fertőzés felelős nagyobb elnyomása-szekréciót, ami viszont lehetővé teszi a nagyobb kolonizáció a sav-szekretáló test nyálkahártya [24]. Ez nagyobb kolonizációs provokál további gyulladást, ami végső soron elvesztéséhez speciális sav-szekréciós epithelium (atrófia) és további fokozza az ördögi kör a fokozott gyulladás és csökkent savszekrécióra [52]. A gyomor atrófia jelentősen hajlamosít a rákra [3]. Úgy tartják, hogy sorvadás kombinálva felszabaduló mediátorok a gyulladásos, mint az oxigén szabad gyökök és a nitrogén-oxid, a táplálkozás, az anti-oxidáns állapot és esetleg baktériumok elszaporodását és az generációja nitrozaminok a achlorhydric gyomorban [53] előre a szövettani változások okát mutageneisis és meghajtó progresszió a rák.
Egy alternatív, de nem zárják ki kölcsönösen egymást, hipotézis az, hogy a fokozott citokin válasz közvetlenül fokozza epiteliális sejtproliferáció és önmaga fogékonnyá tesz a rák, amellett, hogy a hatások a savszekrécióra. A megnövekedett sejtmegújulásának E túlburjánzó reagálás maga teszi a nyálkahártya érzékenyebbek a mutagén hatását a szabad gyökök és más mérgező melléktermék keletkezik a achlorhydric gyulladt gyomrot.
Másutt a gyomor-bélrendszer, IL-1β kimutatták, hogy ösztönözze [ 3H] timidin beépülését és növelik a sejtek számát tenyésztett humán vastagbél subepitheliális miofibroblastokat, amely úgy gondolják, hogy fontos a átalakítás a nyálkahártya-gyulladás [54]. A pro-proliferatív hatása az IL-1β a gyomor-bél traktus további vizsgálatot érdemelnek, mivel a fontos ez a citokin szabályozásában a nyálkahártya gyulladásos válasz.
Következtetések
Az eredmények a jelenlegi tanulmány arra utalnak, hogy az IL-1β és a GM-CSF közvetlenül stimulálják gyomornyálkahártya proliferációját. Ez megmagyarázhatja a proliferatív válaszok kondicionált limfocita média bizonyítja Fan és mtsai katalógusa [14]. Továbbfejlesztett epithelialis proliferáció következtében az IL-1β is hozzájárulnak a fokozott kockázata gyomorrák és rákot megelőző elváltozások a H. pylori
-fertőzött egyének specifikus IL-1β allélek járó magasabb termelési szint. Az IL-1β stimulálja a proliferációt receptor-közvetített aktiválását egy tirozin-kináz-útvonalnak. Jelátviteli magában ERK-függő és -független utak.
További tanulmányok szükségesek, hogy tisztázza a mechanizmusok, amelyek az IL-1β-stimuláció gyomornyálkahártya proliferációját, valamint az adatok korrelálnak az IL-1β genotípus, IL-1β protein termelés és epithelialis proliferáció in vivo.
Ezek kiegészítik a jelenlegi tanulmány, és tovább növeli a megértést a H. pylori katalógusa indukált gyomor kialakulásában. katalógusa rövidítések jegyzéke katalógusa EGF: epidermális katalógusa növekedési faktor
ERK: extracelluláris szignál katalógusa kapcsolódó kináz
GM-CSF: katalógusa granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor
Matton IL: interleukin katalógusa
JNK: katalógusa c-Jun NH 2-terminális kináz Matton
MAP: katalógusa mitogén aktivált protein
MTT - 3- [4: 5 katalógusa-dimetil-2-il] -2,5-difenil tetrazolim bromid
Matton TCA: katalógusa triklór-ecetsav
TGF-α: katalógusa transzformáló növekedési faktor-alfa. Matton
nyilatkozatok katalógusa Szerzők eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket. 12876_2001_21_MOESM1_ESM.pdf A szerzők eredeti fájlt az 1. ábra szerinti 12876_2001_21_MOESM2_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 2. ábrán 12876_2001_21_MOESM3_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 3. ábra 12876_2001_21_MOESM4_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 4. ábra 12876_2001_21_MOESM5_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 5. ábra versengő érdekek katalógusa Nincs bejelentett. katalógusa

• Klinikai vizsgálat betakarítás nyirokcsomók szén nanorészecskék előrehaladott gyomorrák: prospektív, randomizált klinikai vizsgálatban trial
• Hatása almaecetet a késedelmes gyomorürülés betegeknél 1. típusú diabetes mellitus: a kísérleti study