Makrofagi so celice imunske obrambe, ki je del prirojenega imunskega sistema, ki spremlja okužbe. Vendar pa njihov odziv na kakršne koli patogene lahko sproži tudi kronično ali prekomerno vnetje. Tovrstno nenormalno aktivacijo makrofagov opazimo pri revmatoidnem artritisu (RA) in drugih avtoimunskih stanjih. Eden od ciljev zdravljenja RA je modulirati aktivacijska stanja makrofagov in zmanjšati infiltracijo makrofagov v vneto tkivo.
V pljučih, tudi, okužba lahko povzroči vnetje, ki ga povzroča makrofag, kar povzroči uničenje pljučnega tkiva. Lahko sproži tudi citokinsko nevihto, opazimo pri sindromu akutne respiratorne stiske (ARDS). Aktiviranje makrofagov je odvisno od receptorjev, ki pa se odzivajo na različne zunanje signale. Večino teh posredujejo citokini in antigeni, prisotni na mikrobih.
Ena najbolj znanih in najpomembnejših molekul aktivatorjev makrofagov je interferon-γ (IFN-γ). Makrofagi, pripravljeni z izpostavljenostjo IFN-γ, se močneje odzivajo na kasnejšo stimulacijo. Drug podoben razred aktivatorjev vsebuje agoniste Toll-like receptor (TLR), ki premikajo makrofage tako, da izločajo molekule, ki tvorijo vnetno telo, imenovano vnetni. Aktivacija vnetnih komponent povzroči, da celica umre zaradi piroptoze skupaj s sproščanjem interlevkina -1β (IL -1β).
Po besedah raziskovalcev, " Pomembna sestavina odziva makrofagov na primarni signal je regulacija sekundarnega receptorja super-aktivatorja, ki lahko nato te pripravljene makrofage spremeni v eksploziv, potencialno patogeno vnetno stanje . "
Raziskovalci so raziskali več vnetnih stanj, kot je RA, Crohnova bolezen in hud COVID-19, odkrivanje novega sekundarnega super-aktivirajočega makrofagnega receptorja, imenovanega SLAMF7. To, pravijo, je ključnega pomena za patogenezo teh stanj.
Super-aktivirani makrofagi SLAMF7 povzročajo vnetje pri avtoimunskih in nalezljivih boleznih. A) Zemljevid vulkana s slike 1A, ki označuje gene iz "SLAMF7-High Macrophage Signature," ”Podpis stimulacije makrofaga SLAMF7, ”In geni, vključeni v oba podpisa. B) Analiza obogatitve genskega niza, ki primerja diferencialno izražanje genov v RA v primerjavi z OA s "podpisom makrofaga SLAMF7-visok" in "podpisom stimulacije makrofaga SLAMF7". C) Aktivacijski rezultat SLAMF7 za množične podatke RNA-seq o sinovialnih makrofagih pri bolnikih z OA (n =10) ali RA (n =11). Podatki predstavljajo povprečje ± SD. D) Analiza obogatitve genskega niza, ki primerja ekspresijo genov iz makrofagov iz vnetih ilealnih tkiv pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali pljučih bolnikov s COVID-19 s »podpisom vnetnega RA makrofaga«, "podpis SLAMF7-High Macrophage Signature" in "Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature". E) Ocena aktivacije SLAMF7 za makrofage iz nevnetljivih (n =9) in vnetih ilealnih tkiv (n =9). F) ocena aktivacije SLAMF7 za makrofage za bronhoalveolarno izpiranje iz zdravih kontrol (n =3), ali posamezniki z blagim (n =3) ali hudim COVID-19 (n =6). Podatki v E-F predstavljajo povprečje ± SD. G) UMAP ploskev grozdov makrofagov iz vpletenih in nevpletenih ilealnih tkiv. H) Odstotek makrofagov od vsakega darovalca, dodeljenega vsaki skupini. I) ploskve UMAP, ki prikazujejo gensko izražanje populacij ilealnih makrofagov. J) UMAP grafikon populacij makrofagov z bronhoalveolarnim izpiranjem. K) Odstotek makrofagov od vsakega darovalca, dodeljenega vsaki populaciji. L) ploskve UMAP, ki prikazujejo ekspresijo genov za populacije makrofagov z bronhoalveolarnim izpiranjem. Seznanjeni t-test je bil uporabljen za dvosmerne statistične primerjave, in enosmerna ANOVA z Dunnettovim testom večkratne primerjave je bila uporabljena za primerjavo blagega in hudega COVID-19 z zdravim nadzorom.*, p ≤ 0,05; **, p ≤ 0,01; ****, p <0,0001; Res, Rezidenčna skupina makrofagov; Inf, Vnetna skupina makrofagov; HC, zdrav nadzor; M, blagi COVID-19; S, hud COVID-19. Primerjava osteoartritisa (OA) z revmatoidnim artritisom, raziskovalci so ugotovili, da tkivo RA vsebuje makrofage s podpisom vnetja, vključno z regulacijo genov, ki jih povzroča interferon, in genov, ki kodirajo vnetne kemikalije v telesu. Gen z največjim povečanjem izražanja med temi je bil SLAMF7.
To je bilo ugotovljeno pri nizkih koncentracijah v sinovialnem tkivu sklepov iz sklepov, vnetnih z OA, vendar pri visokih ravneh pri bolnikih z RA. V slednjih je bil prisoten v 55% makrofagov, vendar <6% bolnikov z OA. Prisotna je bila dvakrat višje ravni v makrofagih sinovialne tekočine iz skupine RA v primerjavi s skupino OA, in na približno polovici in četrtini makrofagov v vsaki skupini, oz. Vendar pa to ne velja za drug receptor SLAM, kar kaže na to, da je SLAMF7 specifičen za vnetne makrofage pri RA.
Ugotovljeno je bilo, da je IFN-γ primarni induktor tega receptorja na makrofagih, skupaj z IFN-β, IL-1β in TNF-α na nižjih ravneh. Vendar pa pro-vnetni citokin IL-6 ni uspel inducirati ekspresije SLAMF7. Ponovno, nekdanji citokini so znižali ravni drugega receptorja SLAM, CD84, do polovice.
Raziskovalci so tudi potrdili, da je pot JAK igrala pomembno vlogo pri aktivaciji makrofagov, posredovanih s SLAMF7. Zaviralec JAK ruksolitinib ga je učinkovito zaviral. Pravzaprav, to zdravilo se uporablja za zdravljenje mielofibroze, kje, ponovno, najdemo aktivirane makrofage, ki izražajo SLAMF7. Podvoji tudi raven CD84, kar lahko pomeni, da ima IFN-γ nasprotni in vzajemni učinek na ta dva receptorja SLAM.
V naslednjem koraku Izražanje SLAMF7 je bilo na visokih ravneh inducirano na makrofagih, z IFN-γ. Kasneje, za vezavo na receptorje smo dodali aktivirajoče monoklonsko protitelo ali rekombinantni protein SLAMF7. Raziskovalci so ugotovili, da je ta vezavni dogodek sprožil dramatične spremembe v izražanju genov.
Skoraj 600 genov je bilo povečano - podpis stimulacije makrofaga SLAMF7 - skupaj s povečanjem več vnetnih citokinov in kemokinov, celo onkraj povečanja, ki ga povzroča samo IFN-γ. Na primer, Ravni TNF-α in IL-6 se v tem času povečajo s pikomolarnih na nanomolarne ravni. Poleg tega, izraz SLAMF7 se je še povečal, ki nakazujejo zanko pozitivnih povratnih informacij.
Vezava makrofagov na SLAMF7 sproži tudi mieloidni vnetni cikel, poleg tega, da se vnetni sistem močno odzove na mikrobne antigene, ki vežejo TLR, ali na citokine, z velikim sproščanjem IL-1β. Po drugi strani, ko je bila za aktiviranje makrofagov uporabljena kombinacija IFN-γ + LPS (močna bakterijska molekula), citokinskega profila, značilnega za vezavo SLAMF7, niso opazili. Vendar pa je prišlo do delne podobnosti med odzivom citokinov in profilom izražanja genov, ki se je pojavila ob prvi uporabi IFN-γ, sledi izpostavljenost LPS.
Raziskovalci so dejali, " Ta aktivacijski program SLAMF7 temelji na in je ločen korak po primarni stimulaciji makrofagov z IFN-γ ali drugimi faktorji diferenciacije in aktivacije M1 . " Značilno stanje tega aktivacijskega programa-super-aktivirano vnetno stanje makrofagov, ki ga povzroči vključitev SLAMF7 (SAM7)-je začetno potenciranje makrofagov z IFN-γ, pri čemer je SLAMF7 močno reguliran. Vezavni dogodki na tem receptorju zdaj zaključijo aktivacijo pripravljenih makrofagov, da nastane hiperinflamatorno stanje aktivacije makrofagov.
Zdi se, da to pot vzdržuje in dodatno krepi avtokrinska zanka povratnih informacij, vključuje TNF-α, ki se po vklopu SLAMF7 hitro inducira (v dveh urah) in se nato sčasoma kopiči. Dokazi za to vključujejo prepolovitev izražanja TNF-α s protitelesi proti TNF, ali z utišanjem receptorjev TNF s siRNA.
Ugotovili so, da je bila povprečna vrednost aktivacije SLAMF7 pri RA skoraj dvakrat večja od posameznikov z OA, kar kaže, da je ta receptor pri bolnikih z RA tesno vpleten v vnetje.
Podobno, prekrivajoči se profili genov za aktiviranje makrofagov so bili ustvarjeni tako pri vnetni črevesni bolezni (KVČB) kot pri COVID-19, v primerjavi z RA. Pravzaprav, Tekoče celice iz bronhoalveolarnega izpiranja in celice iz vnetega črevesnega tkiva pri COVID-19 in KVČB so pokazale iste podpise aktivacije makrofagov. Opazili so tudi dvojno aktivacijo SLAMF7 v vnetem črevesju glede na normalno črevesno tkivo. In v hudi covid-19, rezultat je bil šestkrat višje v primerjavi z blagim COVID-19. Vse to kaže na prevlado programa SAM7 pri aktivaciji makrofagov v vnetnih stanjih, še posebej, ker receptorja SLAMF7 ne najdemo na rezidenčnih makrofagih v normalnem tkivu.
Raziskovanje različnih podskupin makrofagov, ugotovili so, da imajo vnetni makrofagi izredno visoke aktivacijske rezultate v primerjavi z rezidenčnimi makrofagi. Ponovno, tri različne podskupine makrofagov pri bolnikih s COVID-19 so se sorazmerno povečale, pri dveh od teh skupin je pri hudi bolezni prišlo do širjenja. Zanimivo je, ti so imeli najvišje ocene aktivacije, in makrofagi pri hudo bolnih bolnikih s COVID-19 so imeli izjemno visoke ravni izražanja SLAMF7, skupaj z zelo visokimi stopnjami številnih drugih markerjev in receptorjev, ki jih povzroča vnetje in interferon.
V kratkem, stanje SAM7 je lahko glavna sestavina hiperinflamatornega odziva pri pljučnici COVID-19, pa tudi v RA, in KVČB. Vendar pa zaporedni način doseganja takšne aktivacije omogoča tudi uporabo več različnih terapevtskih protiukrepov. Sem spadajo zaviralci JAK, kot je ruksolitinib, Zaviralci TNF-α, ali blokado SLAMF7 z Elotuzumabom. Zadnja kategorija je še posebej koristna, saj lahko omogoči selektivno inhibiranje programa SAM7, hkrati pa makrofagom omogoča izvajanje normalnih osnovnih imunskih funkcij.
bioRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso recenzirana in, zato, ne velja za dokončno, vodi klinično prakso/vedenje, povezano z zdravjem, ali se obravnavajo kot uveljavljeni podatki.
Črevesni mikrobiom se spreminja s kuhanjem rastlinske hrane,
Dobra novica za bolnike s črevesno črevesno boleznijo, saj raziskovalci ugotavljajo "črevesno srbenje"
Dolgotrajna uporaba antibiotikov pri predhodnikih spodbuja črevesne bakterije, odporne na zdravila
Zakaj potrebujem kolonoskopijo?
Kislinski pH poveča okužbo s SARS-CoV-2 z regulacijo receptorjev ACE2
Nov model za presaditev vaginalnega mikrobioma
Črevesni in oralni mikrobiomi napovedujejo resnost COVID-19
Eno vprašanje, ki v času pandemije koronavirusa 2019 (COVID-19) še vedno ostaja neodgovorjeno, je bilo, zakaj obstaja poseben vzorec zadetka, ko gre za hudo bolezen? Zanimiva nova študija, ki se pojav
Raziskave povezujejo razširjenost SARS-CoV-2,
bolnišnične površine in mikrobiomi pacientov Raziskovalci so odkrili večjo bakterijsko raznolikost v bolnišničnih prostorih SARS-CoV-2 in površinah v sobi, kar kaže, da ima lahko bakterijska raznolik
Študija o sluzi v tuš kabinah lahko vsebuje nevarne pljučne bakterije
Študija je pokazala, da prhe vsebujejo sluz, ki je lahko dom potencialno nevarnih bakterij, ki vodijo do hude pljučne bolezni. Mikobakterijske bakterije so odgovorne za pljučne bolezni, pojasnjujejo s