Makrophagen sind Immunabwehrzellen, Teil des angeborenen Immunsystems, das auf Infektionen achtet. Jedoch, ihre Reaktion auf Krankheitserreger jeglicher Art kann auch chronische oder übermäßige Entzündungen auslösen. Diese Art von abnormaler Makrophagenaktivierung wird bei rheumatoider Arthritis (RA) und anderen Autoimmunerkrankungen beobachtet. Ein Ziel der RA-Behandlung ist es, Makrophagen-Aktivierungszustände zu modulieren und die Makrophagen-Infiltration in das entzündete Gewebe zu reduzieren.
In der Lunge, auch, Infektion kann eine durch Makrophagen induzierte Entzündung verursachen, was zur Zerstörung von Lungengewebe führt. Es kann auch einen Zytokinsturm auslösen, beim akuten Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet. Die Makrophagenaktivierung ist abhängig von Rezeptoren, die wiederum auf eine Vielzahl von externen Signalen reagieren. Die meisten davon werden durch Zytokine und Antigene vermittelt, die auf Mikroben vorhanden sind.
Eines der bekanntesten und wichtigsten Makrophagen-Aktivatormoleküle ist Interferon-γ (IFN-γ). Durch IFN-γ-Exposition geprimte Makrophagen reagieren stärker auf nachfolgende Stimulation. Eine andere ähnliche Aktivatorklasse enthält Toll-like-Rezeptor (TLR)-Agonisten, die Makrophagen so sensibilisieren, dass sie Moleküle absondern, die den Entzündungskörper bilden, der als Inflammasom bezeichnet wird. Die Aktivierung von Inflammasom-Komponenten führt zum Absterben der Zelle durch Pyroptose zusammen mit der Freisetzung von Interleukin-1β (IL-1β).
Nach den Worten der Forscher “ Eine wichtige Komponente der Makrophagenantwort auf ein primäres Signal ist die Hochregulation eines sekundären Superaktivatorrezeptors, der diese aktivierten Makrophagen dann in einen Sprengstoff umwandeln kann. potenziell pathogener Entzündungszustand .“
Die Forscher untersuchten mehrere entzündliche Erkrankungen wie RA, Morbus Crohn und schweres COVID-19, einen neuen sekundären superaktivierenden Makrophagenrezeptor namens SLAMF7 zu finden. Dies, Sie sagen, ist der Schlüssel zur Pathogenese dieser Erkrankungen.
Superaktivierte SLAMF7-Makrophagen fördern Entzündungen bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten. A) Vulkandiagramm aus Abb. 1A, das Gene aus der „SLAMF7-High Macrophage Signature“ hervorhebt, “ die „Makrophagen-SLAMF7-Stimulationssignatur, “ und Gene, die in beiden Signaturen enthalten sind. B) Geneset-Anreicherungsanalyse zum Vergleich der differentiellen Genexpression bei RA und OA mit der „SLAMF7-High Macrophage Signature“ und „Macrophagen SLAMF7 Stimulation Signature“. C) SLAMF7-Aktivierungsscore für Bulk-RNA-Seq-Daten zu Synovialmakrophagen von Patienten mit OA (n=10) oder RA (n=11). Die Daten repräsentieren den Mittelwert ± SD. D) Geneset-Anreicherungsanalyse zum Vergleich der Genexpression von Makrophagen aus entzündeten Ileumgeweben bei Patienten mit Morbus Crohn oder Lungen von Patienten mit COVID-19 mit der „Inflamed RA Macrophage Signature“, die „SLAMF7-High Macrophage Signature“ und die „Macrophagen SLAMF7 Stimulation Signature“. E) SLAMF7-Aktivierungsscore für Makrophagen aus nicht entzündeten (n=9) und entzündeten Ileumgeweben (n=9). F) SLAMF7-Aktivierungsscore für bronchoalveoläre Lavage-Makrophagen von gesunden Kontrollen (n=3), oder Personen mit leichtem (n=3) oder schwerem COVID-19 (n=6). Daten in E-F repräsentieren Mittelwert ± SD. G) UMAP-Plot von Makrophagen-Clustern aus beteiligtem und unbeteiligtem Ileumgewebe. H) Prozentsatz der Makrophagen von jedem Spender, der jedem Cluster zugeordnet ist. I) UMAP-Plots, die die Genexpression von ilealen Makrophagenpopulationen zeigen. J) UMAP-Plot der bronchoalveolären Lavage-Makrophagen-Populationen. K) Prozentsatz der Makrophagen von jedem Spender, der jeder Population zugeordnet ist. L) UMAP-Plots, die die Genexpression für bronchoalveoläre Lavage-Makrophagenpopulationen zeigen. Der gepaarte t-Test wurde für statistische Zwei-Wege-Vergleiche verwendet. und die Einweg-ANOVA mit dem Mehrfachvergleichstest von Dunnett wurde verwendet, um mildes und schweres COVID-19 mit gesunden Kontrollen zu vergleichen.*, p 0,05; **, p ≤ 0,01; ****, p <0,0001; Res, residenter Makrophagen-Cluster; Inf, Entzündlicher Makrophagencluster; HC, gesunde Kontrolle; M, mildes COVID-19; S, schweres COVID-19. Vergleich von Osteoarthritis (OA) mit rheumatoider Arthritis, die Forscher fanden heraus, dass RA-Gewebe Makrophagen mit einer Entzündungssignatur enthält, einschließlich der Hochregulierung von Genen, die durch Interferon induziert werden, sowie von Genen, die entzündliche Chemikalien im Körper kodieren. Das Gen mit der höchsten Expressionssteigerung unter diesen war SLAMF7.
Dies wurde in geringen Konzentrationen im Gelenksynovialgewebe von Gelenken gefunden, die durch OA entzündet wurden, aber auf hohen Niveaus bei RA-Patienten. Es war in 55% der Makrophagen in letzteren vorhanden, aber <6% der Patienten mit OA. Es war in Synovialflüssigkeitsmakrophagen der RA-Gruppe im Vergleich zur OA-Gruppe doppelt so hoch vorhanden. und auf etwa die Hälfte und ein Viertel der Makrophagen in jeder Gruppe, bzw. Jedoch, dies galt nicht für einen anderen SLAM-Rezeptor, was darauf hindeutet, dass SLAMF7 spezifisch für entzündliche Makrophagen bei RA ist.
Es wurde festgestellt, dass IFN-γ der primäre Induktor dieses Rezeptors auf Makrophagen ist. zusammen mit IFN-β, IL-1β und TNF-α in niedrigeren Konzentrationen. Jedoch, das proinflammatorische Zytokin IL-6 konnte die SLAMF7-Expression nicht induzieren. Wieder, die früheren Zytokine reduzierten die Spiegel eines anderen SLAM-Rezeptors, CD84, zur Hälfte.
Die Forscher bestätigten auch, dass der JAK-Signalweg eine wichtige Rolle bei der SLAMF7-vermittelten Makrophagenaktivierung spielte. Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib unterdrückte es effektiv. Eigentlich, Dieses Medikament wird zur Behandlung von Myelofibrose verwendet, wo, wieder, aktivierte SLAMF7-exprimierende Makrophagen gefunden. Es verdoppelt auch die CD84-Level, was bedeuten kann, dass IFN-γ gegensätzliche und reziproke Wirkungen auf diese beiden SLAM-Rezeptoren hat.
Im nächsten Schritt, Die SLAMF7-Expression wurde auf Makrophagen in hohem Maße induziert, durch IFN-γ. Anschließend, aktivierender monoklonaler Antikörper oder rekombinantes SLAMF7-Protein wurde hinzugefügt, um an die Rezeptoren zu binden. Die Forscher fanden heraus, dass dieses Bindungsereignis dramatische Veränderungen in der Genexpression auslöste.
Fast 600 Gene wurden hochreguliert – die Makrophagen-SLAMF7-Stimulationssignatur – zusammen mit einem Anstieg mehrerer inflammatorischer Zytokine und Chemokine, sogar über den durch IFN-γ allein verursachten Anstieg hinaus. Zum Beispiel, Die TNF-α- und IL-6-Spiegel steigen zu diesem Zeitpunkt von pikomolaren zu nanomolaren Spiegeln an. Außerdem, die Expression von SLAMF7 selbst nahm noch weiter zu, eine positive Rückkopplungsschleife suggeriert.
Die Bindung von Makrophagen an SLAMF7 setzt auch einen myeloischen Entzündungszyklus in Gang, neben dem Priming des Inflammasoms, stark auf mikrobielle TLR-bindende Antigene zu reagieren, oder zu Zytokinen, mit einer massiven Freisetzung von IL-1β. Auf der anderen Seite, wenn eine Kombination von IFN-γ + LPS (ein starkes Bakterienmolekül) verwendet wurde, um die Makrophagen zu aktivieren, das für die SLAMF7-Bindung charakteristische Zytokinprofil wurde nicht beobachtet. Jedoch, es gab eine teilweise Ähnlichkeit zwischen der Zytokinantwort und dem Genexpressionsprofil, das bei der ersten Verwendung von IFN-γ auftrat, gefolgt von LPS-Exposition.
Die Forscher sagten, “ Dieses SLAMF7-Aktivierungsprogramm beruht auf und ist ein separater Schritt nach der primären Stimulation von Makrophagen durch IFN-γ oder andere M1-Differenzierungs- und Aktivierungsfaktoren .“ Die charakteristische Bedingung dieses Aktivierungsprogramms – der durch SLAMF7-Engagement (SAM7) induzierte superaktivierte Makrophagen-Entzündungszustand – ist eine anfängliche Potenzierung der Makrophagen durch IFN-γ, wodurch SLAMF7 dramatisch hochreguliert wird. Bindungsereignisse an diesem Rezeptor vervollständigen nun die Aktivierung der geprimten Makrophagen, um einen hyperinflammatorischen Zustand der Makrophagenaktivierung zu erzeugen.
Dieser Pfad scheint durch eine autokrine Rückkopplungsschleife aufrechterhalten und weiter verstärkt zu werden. mit TNF-α, die nach dem Einsatz von SLAMF7 schnell (innerhalb von zwei Stunden) induziert wird und sich dann im Laufe der Zeit aufbaut. Beweise dafür sind die Halbierung der TNF-α-Expression durch Anti-TNF-Antikörper, oder durch Stummschalten von TNF-Rezeptoren durch siRNA.
Sie fanden heraus, dass der mittlere SLAMF7-Aktivierungsscore bei RA fast doppelt so hoch war wie bei Personen mit OA. Dies deutet darauf hin, dass dieser Rezeptor bei Patienten mit RA eng an der Entzündung beteiligt ist.
Ähnlich, überlappende Makrophagen-Aktivierungsgenprofile wurden sowohl bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) als auch bei COVID-19 erzeugt, im Vergleich zu RA. Eigentlich, bronchoalveoläre Lavageflüssigkeitszellen und Zellen aus entzündetem Darmgewebe bei COVID-19 und CED zeigten die gleichen Makrophagenaktivierungssignaturen. Sie stellten auch einen zweifachen SLAMF7-Aktivierungsscore bei entzündetem Darm im Vergleich zu normalem Darmgewebe fest. Und bei schwerem COVID-19, Der Spielstand war sechsmal höher im Vergleich zu mildem COVID-19. All dies deutet auf die Dominanz des SAM7-Programms zur Makrophagenaktivierung bei entzündlichen Erkrankungen hin. zumal der SLAMF7-Rezeptor nicht auf residenten Makrophagen in normalem Gewebe gefunden wird.
Untersuchung verschiedener Makrophagen-Untergruppen, Sie fanden heraus, dass entzündliche Makrophagen im Vergleich zu residenten Makrophagen extrem hohe Aktivierungswerte aufwiesen. Wieder, drei verschiedene Untergruppen von Makrophagen bei COVID-19-Patienten waren im Verhältnis auffallend erhöht, wobei zwei dieser Gruppen eine Ausweitung bei schweren Erkrankungen zeigen. Interessant, diese hatten die höchsten Aktivierungswerte, und Makrophagen von schwerkranken COVID-19-Patienten hatten extrem hohe SLAMF7-Expressionsspiegel, zusammen mit sehr hohen Spiegeln vieler anderer entzündlicher und Interferon-induzierbarer Marker und Rezeptoren.
Zusamenfassend, der SAM7-Zustand kann eine Hauptkomponente der hyperinflammatorischen Reaktion sein, die bei einer COVID-19-Pneumonie beobachtet wird, sowie bei RA, und IBD. Jedoch, die sequentielle Art und Weise, in der eine solche Aktivierung erreicht wird, ermöglicht auch die Verwendung mehrerer unterschiedlicher therapeutischer Gegenmaßnahmen. Dazu gehören JAK-Hemmer wie Ruxolitinib, TNF-α-Inhibitoren, oder SLAMF7-Blockade durch Elotuzumab. Die letzte Kategorie ist insofern besonders hilfreich, als sie eine selektive Hemmung des SAM7-Programms ermöglichen kann, während Makrophagen weiterhin ihre normalen essentiellen Immunfunktionen ausführen können.
bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte ohne Peer-Review und deshalb, sollte nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten anleiten, oder als etablierte Information behandelt.
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