Makrofagi su stanice imunološke obrane, tvoreći dio urođenog imunološkog sustava koji pazi na infekcije. Međutim, njihov odgovor na patogene bilo koje vrste također može potaknuti kroničnu ili pretjeranu upalu. Ova vrsta abnormalne aktivacije makrofaga viđena je kod reumatoidnog artritisa (RA) i drugih autoimunih stanja. Jedan cilj liječenja RA je modulirati aktivacijska stanja makrofaga i smanjiti infiltraciju makrofaga u upaljeno tkivo.
U plućima, isto, infekcija može uzrokovati upalu uzrokovanu makrofazima, što rezultira uništavanjem plućnog tkiva. Također može pokrenuti citokinsku oluju, viđen kod akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). Aktivacija makrofaga ovisi o receptorima, koji pak reagiraju na razne vanjske signale. Većina njih posreduju citokini i antigeni prisutni na mikroorganizmima.
Jedna od najpoznatijih i najvažnijih molekula aktivatora makrofaga je interferon-γ (IFN-γ). Makrofagi pripremljeni izlaganjem IFN-γ snažnije reagiraju na naknadnu stimulaciju. Druga slična klasa aktivatora sadrži agoniste receptora sličnih cestarini (TLR), koji potiču makrofage tako da luče molekule koje tvore upalno tijelo koje se naziva inflamazom. Aktivacija komponenti upale uzrokuje umiranje stanice piroptozom zajedno s oslobađanjem interleukina -1β (IL -1β).
Prema riječima istraživača, “ Važna komponenta odgovora makrofaga na primarni signal je pojačana regulacija sekundarnog receptora super-aktivatora koji tada može pretvoriti te pripremljene makrofage u eksploziv, potencijalno patogeno upalno stanje . ”
Znanstvenici su istraživali nekoliko upalnih stanja poput RA, Crohnova bolest i teški COVID-19, pronalaženje novog sekundarnog super-aktivirajućeg receptora makrofaga zvanog SLAMF7. Ovaj, oni kažu, je ključan za patogenezu ovih stanja.
SLAMF7 super aktivirani makrofagi potiču upalu kod autoimunih i zaraznih bolesti. A) Crtež vulkana sa slike 1A koji ističe gene iz “SLAMF7-High Macrophage Signature, ”„ Potpis stimulacije makrofaga SLAMF7, ”I geni uključeni u oba potpisa. B) Analiza obogaćivanja genskog seta uspoređujući diferencijalnu ekspresiju gena u RA u odnosu na OA sa "SLAMF7-High Macrophage Signature" i "Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature". C) Ocjena aktivacije SLAMF7 za skupne RNA-seq podatke o sinovijalnim makrofagima pacijenata s OA (n =10) ili RA (n =11). Podaci predstavljaju srednju vrijednost ± SD. D) Analiza obogaćivanja genskog skupa uspoređujući ekspresiju gena iz makrofaga iz upaljenog ilealnog tkiva u bolesnika s Crohnovom bolešću ili plućima pacijenata s COVID-19 sa "Inflamed RA Macrophage Signature", "potpis makrofaga SLAMF7-visoki" i "potpis stimulacije makrofaga SLAMF7". E) Ocjena aktivacije SLAMF7 za makrofage iz nezapaljenog (n =9) i upaljenog ilealnog tkiva (n =9). F) ocjena aktivacije SLAMF7 za makrofage bronhoalveolarnog ispiranja iz zdravih kontrola (n =3), ili pojedinci s blagim (n =3) ili teškim COVID-19 (n =6). Podaci u E-F predstavljaju srednju vrijednost ± SD. G) UMAP grafikon nakupina makrofaga iz zahvaćenih i neuključenih ilealnih tkiva. H) Postotak makrofaga od svakog donatora dodijeljenog svakom grozdu. I) UMAP grafikoni koji pokazuju ekspresiju gena populacija ilealnih makrofaga. J) UMAP grafikon populacija makrofaga bronhoalveolarnog ispiranja. K) Postotak makrofaga od svakog donatora dodijeljenog svakoj populaciji. L) UMAP grafikoni koji pokazuju ekspresiju gena za populaciju makrofaga bronhoalveolarnog ispiranja. Upareni t-test korišten je za dvosmjerne statističke usporedbe, a jednosmjerna ANOVA s Dunnettovim testom višestrukih usporedbi korištena je za usporedbu blagog i teškog COVID-19 sa zdravom kontrolom.*, p ≤ 0,05; **, p ≤ 0,01; ****, p <0,0001; Res, Rezidentna skupina makrofaga; Inf, Upalna skupina makrofaga; HC, zdrava kontrola; M, blagi COVID-19; S, teški COVID-19. Uspoređujući osteoartritis (OA) s reumatoidnim artritisom, istraživači su otkrili da tkivo RA sadrži makrofage s potpisom upale, uključujući pojačanu regulaciju gena induciranih interferonom, kao i gena koji kodiraju upalne kemikalije u tijelu. Gen s najvećim povećanjem ekspresije među njima bio je SLAMF7.
Ovo je pronađeno u niskim razinama u zglobnom sinovijalnom tkivu iz zglobova upaljenih OA, ali na visokim razinama u bolesnika s RA. Bio je prisutan u 55% makrofaga u potonjem, ali <6% pacijenata s OA. Bio je prisutan dvostruko više u makrofagima sinovijalne tekućine iz skupine RA u usporedbi s skupinom OA, i na otprilike pola i četvrtine makrofaga u svakoj skupini, odnosno. Međutim, to nije točno za drugi SLAM receptor, što ukazuje na to da je SLAMF7 specifičan za upalne makrofage u RA.
Utvrđeno je da je IFN-γ primarni induktor ovog receptora na makrofagima, zajedno s IFN-β, IL-1β i TNF-α na nižim razinama. Međutim, proupalni citokin IL-6 nije uspio inducirati ekspresiju SLAMF7. Opet, bivši citokini smanjili su razinu drugog SLAM receptora, CD84, do polovice.
Istraživači su također potvrdili da je JAK put odigrao važnu ulogu u aktivaciji makrofaga posredovanom SLAMF7. JAK inhibitor ruksolitinib učinkovito ga je potisnuo. Zapravo, ovaj lijek se koristi za liječenje mijelofibroze, gdje, opet, nađeni su aktivirani makrofagi koji eksprimiraju SLAMF7. Također udvostručuje razinu CD84, što može značiti da IFN-γ ima suprotne i uzajamne učinke na ta dva SLAM receptora.
U sljedećem koraku, Ekspresija SLAMF7 inducirana je na visokim razinama na makrofagima, pomoću IFN-γ. Nakon toga, aktivirano monoklonsko protutijelo ili rekombinantni protein SLAMF7 dodan je za vezanje na receptore. Znanstvenici su otkrili da je ovaj događaj vezanja potaknuo dramatične promjene u ekspresiji gena.
Gotovo 600 gena bilo je pojačano regulirano - potpis stimulacije makrofaga SLAMF7 - zajedno s povećanjem nekoliko upalnih citokina i kemokina, čak i izvan porasta uzrokovanog samo IFN-γ. Na primjer, Razine TNF-α i IL-6 u ovom trenutku povećavaju se s pikomolarnih na nanomolarne razine. Štoviše, ekspresija samog SLAMF7 se dodatno povećala, sugerirajući pozitivnu povratnu spregu.
Vezivanje makrofaga za SLAMF7 također pokreće mijeloidni upalni ciklus, osim sprečavanja upale da snažno reagira na mikrobne antigene koji vežu TLR, ili na citokine, s masivnim oslobađanjem IL-1β. S druge strane, kada je kombinacija IFN-γ + LPS (snažna bakterijska molekula) korištena za aktiviranje makrofaga, nije uočen profil citokina karakterističan za vezanje SLAMF7. Međutim, postojala je djelomična sličnost između odgovora citokina i profila ekspresije gena koja se dogodila pri prvoj upotrebi IFN-γ, nakon čega slijedi izloženost LPS -u.
Istraživači su rekli, “ Ovaj program aktivacije SLAMF7 počiva na zasebnom koraku nakon primarne stimulacije makrofaga IFN-γ ili drugim faktorima diferencijacije i aktivacije M1 . ” Karakteristično stanje ovog aktivacijskog programa-super-aktivirano upalno stanje makrofaga izazvano zahvatom SLAMF7 (SAM7)-početno je potenciranje makrofaga pomoću IFN-γ, pri čemu je SLAMF7 dramatično pojačan. Vezujući događaji na ovom receptoru sada dovršavaju aktivaciju pripremljenih makrofaga kako bi se proizvelo hiperupalno stanje aktivacije makrofaga.
Čini se da je ovaj put održan i dodatno pojačan autokrinom povratnom spregom, uključujući TNF-α, koji se brzo inducira (unutar dva sata) nakon uključivanja SLAMF7, a zatim se nastavlja nakupljati tijekom vremena. Dokazi za to uključuju prepolovljenje ekspresije TNF-α anti-TNF antitijelom, ili utišavanjem TNF receptora siRNA.
Otkrili su da je srednja vrijednost aktivacije SLAMF7 u RA skoro dvostruko veća od one kod osoba s OA, što ukazuje da je ovaj receptor usko uključen u upalu kod osoba s RA.
Slično, Profili gena za aktivaciju makrofaga koji se preklapaju generirani su i kod upalne bolesti crijeva (IBD) i kod COVID-19, u usporedbi s RA. Zapravo, Tekuće stanice bronhoalveolarnog ispiranja i stanice iz upaljenog crijevnog tkiva u COVID-19 i IBD-u pokazale su iste potpise aktivacije makrofaga. Također su primijetili dvostruki rezultat aktivacije SLAMF7 u upaljenim crijevima u odnosu na normalno crijevno tkivo. A u teškom COVID-19, rezultat je bio šest puta veći u odnosu na blagi COVID-19. Sve to ukazuje na dominaciju SAM7 programa aktivacije makrofaga u upalnim stanjima, pogotovo jer se receptor SLAMF7 ne nalazi na rezidentnim makrofagima u normalnom tkivu.
Istražujući različite podskupine makrofaga, otkrili su da upalni makrofagi imaju iznimno visoke rezultate aktivacije u odnosu na rezidentne makrofage. Opet, tri različite podskupine makrofaga u pacijenata s COVID-19 upečatljivo su proporcionalno povećane, pri čemu dvije od ovih skupina pokazuju ekspanziju u teškoj bolesti. Zanimljivo, oni su imali najviše ocjene aktivacije, i makrofagi iz teških bolesnika s COVID-19 imali su iznimno visoke razine ekspresije SLAMF7, zajedno s vrlo visokim razinama mnogih drugih upalnih i interferonom induciranih markera i receptora.
Ukratko, stanje SAM7 može biti glavna komponenta hiperinflamatornog odgovora viđenog kod upale pluća COVID-19, kao i u RA, i IBD. Međutim, uzastopni način na koji se postiže takva aktivacija također omogućuje korištenje više različitih terapijskih protumjera. To uključuje inhibitore JAK -a poput ruksolitiniba, Inhibitori TNF-α, ili SLAMF7 blokadu od strane Elotuzumaba. Posljednja kategorija posebno je korisna jer može dopustiti selektivno inhibiranje programa SAM7, a istovremeno dopustiti makrofagima izvršavanje normalnih osnovnih imunoloških funkcija.
bioRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.
Infliximab može ometati učinkovitost nekih cjepiva protiv COVID-19
Gljive i bakterije u crijevima mogu jednako utjecati na ljudsko zdravlje i težinu bolesti
Plastika se danas obično nalazi u ljudskoj stolici
Snažan mikrobiom u ranom životu povezan s manje respiratornih infekcija
Biljna prehrana mogla bi izliječiti vaš reumatoidni artritis
Ne bojte se kolonoskopije
Plastika se danas obično nalazi u ljudskoj stolici
Gotovo osam milijardi tona plastike svake godine nađe put do oceana. Ova ogromna količina plastike ili se ispire na obalu ili se raspada na sitne komade promjera manjeg od 5 milimetara koji se nazivaj
Genetski prilagođene crijevne bakterije smanjuju rizik od kolorektalnog karcinoma kod miševa
Istraživači su otkrili da bi uređivanje gena bakterija prisutnih u crijevima miševa moglo pomoći u smanjenju upale i povezanog rizika od kolorektalnog karcinoma. Istraživanje znanstvenika UT Southwest
Lijek za mršavljenje Wegovy odobrio je FDA
Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je injekciju Wegovy (semaglutid) (2,4 mg jednom tjedno) kao kronično liječenje tjelesne težine u odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom ili