Los macrófagos son células de defensa inmunológica, formando parte del sistema inmunológico innato que vigila las infecciones. Sin embargo, su respuesta a patógenos de cualquier tipo también puede desencadenar una inflamación crónica o excesiva. Este tipo de activación anormal de macrófagos se observa en la artritis reumatoide (AR) y otras afecciones autoinmunes. Un objetivo del tratamiento de la AR es modular los estados de activación de los macrófagos y reducir la infiltración de macrófagos en el tejido inflamado.
En los pulmones también, la infección puede causar inflamación inducida por macrófagos, lo que resulta en la destrucción del tejido pulmonar. También puede desencadenar una tormenta de citocinas, visto en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La activación de los macrófagos depende de los receptores, que a su vez responden a una variedad de señales externas. La mayoría de estos están mediados por citocinas y antígenos presentes en microbios.
Una de las moléculas activadoras de macrófagos más conocidas e importantes es el interferón-γ (IFN-γ). Los macrófagos preparados por la exposición a IFN-γ responden con más fuerza a la estimulación posterior. Otra clase de activadores similar contiene agonistas del receptor tipo Toll (TLR), que preparan a los macrófagos de modo que segreguen moléculas que forman el cuerpo inflamatorio llamado inflamasoma. La activación de los componentes del inflamasoma hace que la célula muera por piroptosis junto con la liberación de interleucina -1β (IL-1β).
En palabras de los investigadores, " Un componente importante de la respuesta de los macrófagos a una señal primaria es la regulación ascendente de un receptor superactivador secundario que luego puede transformar estos macrófagos cebados en un explosivo, estado inflamatorio potencialmente patógeno . "
Los investigadores exploraron varias afecciones inflamatorias como la AR, Enfermedad de Crohn y COVID-19 grave, encontrando un nuevo receptor secundario de macrófagos súper activador llamado SLAMF7. Esta, ellos dicen, es clave para la patogénesis de estas condiciones.
Los macrófagos superactivados de SLAMF7 impulsan la inflamación en enfermedades autoinmunes e infecciosas. A) Gráfico de volcán de la Fig. 1A que destaca los genes de la “SLAMF7-High Macrophage Signature, ”La“ Firma de estimulación de macrófagos SLAMF7, ”Y genes incluidos en ambas firmas. B) Análisis de enriquecimiento del conjunto de genes que compara la expresión génica diferencial en la AR frente a la OA con la "Firma de macrófagos alta SLAMF7" y la "Firma de estimulación de macrófagos SLAMF7". C) Puntuación de activación de SLAMF7 para datos de secuencia de ARN a granel en macrófagos sinoviales de pacientes con OA (n =10) o AR (n =11). Los datos representan la media ± DE. D) Análisis de enriquecimiento del conjunto de genes que compara la expresión génica de macrófagos de tejidos ileales inflamados en pacientes con enfermedad de Crohn o pulmones de pacientes con COVID-19 con la "Firma de macrófagos de AR inflamado", la “Firma de macrófagos SLAMF7-High” y la “Firma de estimulación de macrófagos SLAMF7”. E) Puntuación de activación de SLAMF7 para macrófagos de tejidos ileales no inflamados (n =9) e inflamados (n =9). F) Puntuación de activación de SLAMF7 para macrófagos de lavado broncoalveolar de controles sanos (n =3), o individuos con COVID-19 leve (n =3) o grave (n =6). Los datos en E-F representan la media ± DE. G) Gráfico UMAP de grupos de macrófagos de tejidos ileales afectados y no afectados. H) Porcentaje de macrófagos de cada donante asignado a cada grupo. I) Gráficos UMAP que muestran la expresión génica de poblaciones de macrófagos ileales. J) Gráfico UMAP de poblaciones de macrófagos de lavado broncoalveolar. K) Porcentaje de macrófagos de cada donante asignado a cada población. L) Gráficos UMAP que muestran la expresión génica para poblaciones de macrófagos de lavado broncoalveolar. La prueba t pareada se utilizó para comparaciones estadísticas bidireccionales, y se utilizó el ANOVA unidireccional con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett para comparar COVID-19 leve y grave con controles sanos. *, p ≤ 0,05; **, p ≤ 0,01; ****, p <0,0001; Res, Grupo de macrófagos residentes; Inf, Grupo de macrófagos inflamatorios; HC, control saludable; METRO, COVID-19 leve; S, COVID-19 severo. Comparando la osteoartritis (OA) con la artritis reumatoide, los investigadores encontraron que el tejido de la AR contiene macrófagos con una firma de inflamación, incluida la regulación positiva de genes inducidos por interferón, así como genes que codifican sustancias químicas inflamatorias en el cuerpo. El gen con el mayor aumento de expresión entre estos fue SLAMF7.
Esto se encontró en niveles bajos en el tejido sinovial articular de las articulaciones inflamadas por OA, pero a niveles elevados en pacientes con AR. Estuvo presente en el 55% de los macrófagos en este último, pero <6% de los pacientes con OA. Estuvo presente en niveles dos veces más altos en los macrófagos del líquido sinovial del grupo de AR en comparación con el grupo de OA, y en aproximadamente la mitad y una cuarta parte de los macrófagos de cada grupo, respectivamente. Sin embargo, esto no era cierto para otro receptor SLAM, apuntando a SLAMF7 como específico de los macrófagos inflamatorios en la AR.
Se encontró que el IFN-γ es el inductor principal de este receptor en los macrófagos, junto con IFN-β, IL-1β y TNF-α en niveles más bajos. Sin embargo, la citocina proinflamatoria IL-6 no logró inducir la expresión de SLAMF7. De nuevo, las primeras citocinas redujeron los niveles de otro receptor SLAM, CD84, a la mitad.
Los investigadores también confirmaron que la vía JAK jugó un papel importante en la activación de macrófagos mediada por SLAMF7. El inhibidor de JAK ruxolitinib lo suprimió eficazmente. De hecho, este medicamento se usa para tratar la mielofibrosis, dónde, de nuevo, se encuentran macrófagos activados que expresan SLAMF7. También duplica los niveles de CD84, lo que puede significar que el IFN-γ tiene efectos opuestos y recíprocos sobre estos dos receptores SLAM.
En el siguiente paso, La expresión de SLAMF7 se indujo a niveles elevados en macrófagos, por IFN-γ. Después, Se añadió anticuerpo monoclonal activador o proteína SLAMF7 recombinante para unirse a los receptores. Los investigadores encontraron que este evento vinculante desencadenó cambios dramáticos en la expresión génica.
Casi 600 genes fueron regulados positivamente - la firma de estimulación SLAMF7 del macrófago - junto con un aumento en varias citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluso más allá del aumento causado por el IFN-γ solo. Por ejemplo, Los niveles de TNF-α e IL-6 aumentan de picomolar a nanomolar en este momento. Es más, la expresión de SLAMF7 en sí aumentó aún más, sugiriendo un ciclo de retroalimentación positiva.
La unión de los macrófagos a SLAMF7 también pone en marcha un ciclo inflamatorio mieloide, además de preparar al inflamasoma para que responda fuertemente a los antígenos microbianos de unión a TLR, o a las citocinas, con una liberación masiva de IL-1β. Por otra parte, cuando se utilizó una combinación de IFN-γ + LPS (una potente molécula bacteriana) para activar los macrófagos, no se observó el perfil de citocinas característico de la unión de SLAMF7. Sin embargo, hubo una similitud parcial entre la respuesta de las citocinas y el perfil de expresión génica que se produjo cuando se utilizó por primera vez el IFN-γ, seguido de exposición a LPS.
Los investigadores dijeron:" Este programa de activación de SLAMF7 se basa en y es un paso separado después de la estimulación primaria de macrófagos por IFN-γ u otros factores de activación y diferenciación M1 . " La condición característica de este programa de activación, el estado inflamatorio de macrófagos sobreactivados inducido por el compromiso de SLAMF7 (SAM7), es una potenciación inicial de los macrófagos por IFN-γ, por lo que SLAMF7 está drásticamente regulado al alza. Los eventos de unión en este receptor ahora completan la activación de los macrófagos preparados para producir un estado hiperinflamatorio de activación de macrófagos.
Esta vía parece mantenerse y amplificarse aún más por un bucle de retroalimentación autocrina, que involucra TNF-α, que se induce rápidamente (dentro de las dos horas) después de la participación de SLAMF7 y luego continúa acumulándose con el tiempo. La evidencia de esto incluye la reducción a la mitad de la expresión de TNF-α por el anticuerpo anti-TNF, o silenciando los receptores de TNF mediante ARNip.
Descubrieron que la puntuación media de activación de SLAMF7 en la AR era casi el doble que la de los individuos con OA, lo que indica que este receptor está estrechamente involucrado en la inflamación en aquellos con AR.
Similar, Se generaron perfiles de genes de activación de macrófagos superpuestos tanto en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) como en COVID-19, en comparación con RA. De hecho, Las células del líquido de lavado broncoalveolar y las células del tejido intestinal inflamado en COVID-19 e IBD mostraron las mismas firmas de activación de macrófagos. También observaron una puntuación de activación de SLAMF7 doble en el intestino inflamado en relación con el tejido intestinal normal. Y en COVID-19 severo, la puntuación fue seis veces más alto en comparación con COVID-19 leve. Todo esto sugiere el predominio del programa SAM7 de activación de macrófagos en condiciones inflamatorias, especialmente porque el receptor SLAMF7 no se encuentra en macrófagos residentes en tejido normal.
Explorando diferentes subconjuntos de macrófagos, encontraron que los macrófagos inflamatorios tenían puntuaciones de activación extremadamente altas en comparación con los macrófagos residentes. De nuevo, tres subconjuntos distintos de macrófagos en pacientes con COVID-19 aumentaron sorprendentemente en proporción, con dos de estos grupos mostrando expansión en enfermedad severa. Curiosamente, estos tenían las puntuaciones de activación más altas, y los macrófagos de pacientes con COVID-19 gravemente enfermos tenían niveles de expresión de SLAMF7 extremadamente altos, junto con niveles muy altos de muchos otros marcadores y receptores inflamatorios e inducibles por interferón.
En breve, el estado SAM7 puede ser un componente importante de la respuesta hiperinflamatoria observada en la neumonía COVID-19, así como en RA, y EII. Sin embargo, la forma secuencial en la que se logra dicha activación también permite el uso de múltiples contramedidas terapéuticas diferentes. Estos incluyen inhibidores de JAK como ruxolitinib, Inhibidores de TNF-α, o bloqueo SLAMF7 por Elotuzumab. La última categoría es especialmente útil porque puede permitir que el programa SAM7 se inhiba de forma selectiva y, al mismo tiempo, permite que los macrófagos ejecuten sus funciones inmunes esenciales normales.
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no debe considerarse concluyente, orientar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, o tratada como información establecida.
Las bacterias intestinales más saludables con una dieta a base de plantas o mediterránea
Las moléculas anti-coronavirus de los microbios podrían ser clave para nuevos tratamientos
Garrapatas que ahora son portadoras de múltiples enfermedades,
La tecnología de chips de órganos mejora el estudio del intestino para la medicina personalizada
Los científicos extraen el genoma humano completo de un "chicle" de miles de años
Los investigadores manipulan especies bacterianas en el intestino utilizando la dieta
La composición y estructura del microbioma nasofaríngeo se relacionan con la gravedad de la enfermedad COVID-19
Las infecciones virales están asociadas con cambios en el microbioma del tracto respiratorio superior / nasofaríngeo (NP). Además, Muchos estudios plantean la hipótesis de las posibilidades de superin
Los científicos convierten la sangre tipo A en tipo O universal,
potencialmente duplicar las reservas de transfusión de sangre Investigadores de la Universidad de Columbia Británica han encontrado una forma potencial de convertir la sangre tipo A en sangre tipo O
¿Las etiquetas de los productos comerciales de kéfir informan correctamente los niveles microbianos?
El microbioma intestinal es una parte esencial del organismo humano, como ha quedado muy claro a partir de muchas investigaciones realizadas durante las últimas décadas. La Asociación Científica Inter