Makrophagen sinn Immunverteidegungszellen, en Deel vum gebiertegen Immunsystem deen no Infektiounen oppasst. Wéi och ëmmer, hir Äntwert op Pathogenen vun iergendenger Aart kann och chronesch oder exzessiv Entzündung ausléisen. Dës Zort vun anormaler Makrophag Aktivéierung gëtt a rheumatoider Arthritis (RA) an aner autoimmune Bedéngungen gesi. Een Zil vun der RA Behandlung ass d'Makrophag Aktivéierungszoustänn ze moduléieren an d'Makrofaginfiltratioun an den entzündeten Tissu ze reduzéieren.
An de Longen, och, Infektioun kann Makrophag-induzéiert Entzündung verursaachen, wat zu der Zerstéierung vum Lungegewebe resultéiert. Et kann och en Zytokin Stuerm ofsetzen, gesinn am akuten Atmungssyndrom (ARDS). Macrophage Aktivéierung ass ofhängeg vun Rezeptoren, déi ofwiesselnd op eng Vielfalt vun externen Signaler reagéieren. Déi meescht vun dëse gi vermëttelt vun Zytokinen an Antigenen, déi op Mikroben präsent sinn.
Ee vun de bekanntste a wichtegste Makrophag Aktivator Molekülle ass Interferon-γ (IFN-γ). Macrophagen priméiert duerch IFN-γ Belaaschtung reagéiere méi staark op spéider Stimulatioun. Eng aner ähnlech Aktivator Klass enthält Mautähnlech Rezeptor (TLR) Agonisten, déi primär Makrophagen sou datt se Moleküle secrete déi den entzündleche Kierper bilden deen den Inflammasom genannt gëtt. D'Aktivatioun vun inflammasome Komponenten verursaacht d'Zelle stierwen duerch Pyroptose zesumme mat der Verëffentlechung vum Interleukin -1β (IL -1β).
An de Wierder vun de Fuerscher, “ E wichtege Bestanddeel vun der Makrophagreaktioun op e Primärsignal ass d'Upreguléierung vun engem sekundären Superaktivator Rezeptor deen dann dës priméiert Makrophagen an en Sprengstoff transforméiere kann, potenziell pathogenen entzündlechen Zoustand . "
D'Fuerscher hunn verschidden entzündlech Bedéngungen exploréiert wéi RA, Crohn d'Krankheet a schwéier COVID-19, e Roman sekundär superaktivéierend Makrophag Rezeptor ze fannen mam Numm SLAMF7. Dëst, si soen, ass de Schlëssel fir d'Pathogenese vun dëse Bedéngungen.
SLAMF7 super-aktivéiert Makrophagen féieren Entzündung bei Autoimmun an Infektiiv Krankheet. A) Vulkan Komplott aus Fig. 1A Highlight Genen vun der "SLAMF7-High Macrophage Ënnerschrëft, "D'Macrophage SLAMF7 Stimulatioun Signatur, "A Genen abegraff a béid Ënnerschrëften. B) Gene Set Beräicherungsanalyse vergläicht den Differentialgenausdrock an RA versus OA mat der "SLAMF7-High Macrophage Signature" an "Macrophage SLAMF7 Stimulatioun Signatur." C) SLAMF7 Aktivéierungs Score fir bulk RNA-seq Daten iwwer synovial Makrophagen vu Patienten mat OA (n =10) oder RA (n =11). D'Date representéieren mëttler ± SD. D) Gene Set Beräicherungsanalyse vergläicht d'Genexpressioun vu Makrophagen aus entzündeten ilealen Tissue bei Patienten mat der Crohn Krankheet oder de Longen vu Patienten mat COVID-19 mat der "Inflamméierter RA Makrophag Ënnerschrëft", der "SLAMF7-High Macrophage Signature" an der "Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature." E) SLAMF7 Aktivéierungs Score fir Makrophagen aus netinflamméierten (n =9) an entzündeten ilealen Tissuen (n =9). F) SLAMF7 Aktivéierungs Score fir bronchoalveolar Lavage Makrophagen aus gesonde Kontrollen (n =3), oder Leit mat mild (n =3) oder schwéieren COVID-19 (n =6). D'Donnéeën an E-F representéieren mëttler ± Fils. G) UMAP Komplott vu Makrophagcluster aus involvéierten an onbedeeltenen ilealen Tissuen. H) Prozentsaz vun de Makrophagen vun all Spender, dee fir all Cluster zougewise gëtt. I) UMAP Diagrammer déi de Genausdrock vun ilealen Makrophag Populatiounen weisen. J) UMAP Komplott vu bronchoalveolare Lavage Makrophag Populatiounen. K) Prozentsaz vun de Makrophagen vun all Spender, déi un all Populatioun zougewisen ass. L) UMAP Diagrammer déi Genausdrock fir bronchoalveolar Lavage Makrophag Populatiounen weisen. De gepaarten T-Test gouf fir zwee-Manéier statistesch Vergläicher benotzt, an déi eng-Manéier ANOVA mam Dunnett Multiple Vergläicher Test gouf benotzt fir mëll a schwéier COVID-19 mat gesonde Kontrollen ze vergläichen.*, p ≤ 0,05; **, p ≤ 0.01; ****, p <0,0001; Res, Resident Makrophag Cluster; Inf, Inflammatoresche Makrophagcluster; HC, gesond Kontroll; M, mëll COVID-19; S, schwéierem COVID-19. Vergläicht Osteoarthritis (OA) mat rheumatoider Arthritis, d'Fuerscher hunn erausfonnt datt RA Tissu Makrophagen enthält mat enger Entzündungssignatur, abegraff d'Upreguléierung vun Genen, déi duerch Interferon induzéiert ginn, souwéi Genen, déi entzündlech Chemikalien am Kierper codéieren. D'Gene mat der héchster Erhéijung vum Ausdrock ënner dëse war SLAMF7.
Dëst gouf an nidderegen Niveauen am gemeinsame synovialen Tissu vu Gelenker entdeckt, fonnt vum OA, awer op héijen Niveau bei RA Patienten. Et war a 55% vun de Makrophagen an de leschten präsent, awer <6% vun de Patienten mat OA. Et war präsent op zweemol méi héijen Niveauen a synovialen Flëss Makrophagen aus der RA Grupp am Verglach mat der OA Grupp, an op ongeféier en halleft an e Véierel vun de Makrophagen an all Grupp, respektiv. Wéi och ëmmer, dëst war net wouer fir en anere SLAM Rezeptor, weist op SLAMF7 als spezifesch fir inflammatoresch Makrophagen am RA.
IFN-γ gouf fonnt als den Haaptinduktor vun dësem Rezeptor op Makrophagen, zesumme mat IFN-β, IL-1β an TNF-α op méi nidderegen Niveauen. Wéi och ëmmer, de pro-inflammatoreschen Zytokin IL-6 konnt den SLAMF7 Ausdrock net induzéieren. Nach eng Kéier, déi fréier Zytokine hunn d'Niveaue vun engem anere SLAM Rezeptor reduzéiert, CD84, op d'Halschent.
D'Fuerscher hunn och bestätegt datt de JAK Wee eng wichteg Roll bei der SLAMF7-mediéierten Makrophag Aktivéierung gespillt huet. De JAK Inhibitor ruxolitinib huet et effektiv ënnerdréckt. Tatsächlech, dëst Medikament gëtt benotzt fir Myelofibrose ze behandelen, wou, erëm, aktivéiert SLAMF7-ausdrécklech Makrophagen ginn fonnt. Et verduebelt och CD84 Niveauen, wat bedeit datt IFN-γ opposéierend a géigesäiteg Effekter op dës zwee SLAM Rezeptoren huet.
Am nächste Schrëtt, SLAMF7 Ausdrock gouf op héije Niveauen op Makrophagen induzéiert, vum IFN-γ. Duerno, aktivéierend monoklonalt Antikörper oder rekombinant SLAMF7 Protein gouf bäigefüügt fir un d'Rezeptoren ze binden. D'Fuerscher hunn erausfonnt datt dëst verbindlecht Event dramatesch Verännerungen am Genausdrock ausgeléist huet.
Bal 600 Genen goufen upreguléiert - d'Macrophage SLAMF7 Stimulatioun Signatur - zesumme mat enger Erhéijung vun e puer inflammatoreschen Zytokinen a Chemokinen, souguer iwwer dem Opstig verursaacht duerch IFN-γ eleng. Zum Beispill, TNF-α an IL-6 Niveauen erhéijen vun picomolar op nanomolare Niveauen zu dëser Zäit. Ausserdeem, den Ausdrock vum SLAMF7 selwer ass nach weider eropgaang, suggeréiert eng positiv Feedback Loop.
Bindung vu Makrophagen un SLAMF7 setzt och e myeloidem inflammatoreschen Zyklus a Bewegung, nieft dem Inflammasom priméieren fir staark op mikrobiell TLR-bindend Antigen ze reagéieren, oder fir Zytokine, mat enger massiver Verëffentlechung vun IL-1β. Op der anerer Säit, wann eng Kombinatioun vun IFN-γ + LPS (e mächtege Bakteriemolekül) benotzt gouf fir d'Makrophagen z'aktivéieren, den Zytokinprofil charakteristesch fir SLAMF7 Bindung gouf net observéiert. Wéi och ëmmer, et war eng deelweis Ähnlechkeet tëscht der Zytokinreaktioun an dem Genausdrockprofil dat geschitt ass wann IFN-γ fir d'éischt benotzt gouf, gefollegt vun der LPS Beliichtung.
D'Fuerscher soten, “ Dëse SLAMF7 Aktivéierungsprogramm berout op an ass e separaten Schrëtt no der primärer Stimulatioun vu Makrophagen duerch IFN-γ oder aner M1 Differenzéierungs- an Aktivéierungsfaktoren . " De charakteristesche Zoustand vun dësem Aktivéierungsprogramm-de superaktivéierten Makrophag entzündleche Staat induzéiert duerch SLAMF7 Engagement (SAM7)-ass eng initial Potenzéierung vun de Makrophagen duerch IFN-γ, woubäi SLAMF7 dramatesch upreguléiert gëtt. Bindend Eventer an dësem Rezeptor fäerdeg elo d'Aktivatioun vun de priméierten Makrophagen fir en hyper-inflammatoreschen Zoustand vun der Makrophag Aktivéierung ze produzéieren.
Dëse Wee schéngt nohalteg a weider verstäerkt ze ginn duerch eng autokrine Feedback Loop, involvéiert TNF-α, déi séier induzéiert gëtt (bannent zwou Stonnen) nom SLAMF7 Engagement an duerno weider mat der Zäit opbaut. Beweis dofir enthält d'Halbung vum TNF-α Ausdrock duerch Anti-TNF Antikörper, oder andeems TNF Rezeptoren duerch siRNA verschwannen.
Si hu festgestallt datt de mëttleren SLAMF7 Aktivéierungs Score bei RA bal duebel war wéi vun Individuen mat OA, beweist datt dësen Rezeptor enk mat der Entzündung bei deenen mat RA involvéiert ass.
Ähnlech, iwwerlappend Makrophag Aktivéierungsgenprofile goufen souwuel bei entzündlecher Darmkrankheet (IBD) wéi och am COVID-19 generéiert, am Verglach mam RA. Tatsächlech, bronchoalveolar Spülfluidzellen an Zellen aus entzündeten Darmgewebe am COVID-19 an IBD weisen déiselwecht Makrophag Aktivéierungs Ënnerschrëften. Si bemierken och en duebelen SLAMF7 Aktivéierungs Score am entzündeten Darm relativ zum normale Darmgewebe. An a schwéiere COVID-19, de Score war sechs Mol méi héich am Verglach mam mëllen COVID-19. All dëst proposéiert d'Dominanz vum SAM7 Programm vun der Makrophag Aktivéierung bei entzündlechen Bedéngungen, besonnesch well de SLAMF7 Rezeptor net op résident Makrophagen am normalen Tissu fonnt gëtt.
Entdeckt verschidde Makrophag Ënnersätz, si hu festgestallt datt entzündlech Makrophagen extrem héich Aktivéierungs Scores haten am Verglach mat résident Makrophagen. Nach eng Kéier, dräi ënnerschiddlech Ënnersätz vu Makrophagen bei COVID-19 Patienten goufen opfälleg erhéicht am Undeel, mat zwou vun dëse Gruppen, déi Expansioun bei schwéiere Krankheeten weisen. Interessant, dës haten déi héchst Aktivéierungs Scores, a Makrophagen vu schwéier kranke COVID-19 Patienten haten extrem héich SLAMF7 Ausdrockniveauen, zesumme mat ganz héijen Niveaue vu villen aneren entzündlechen an interferoninduzéierbare Markéierer a Rezeptoren.
Kurz gesoot, de SAM7 Staat kann e wichtege Bestanddeel vun der hyperinflammatorescher Äntwert sinn, déi an der COVID-19 Pneumonie gesi gëtt, wéi och am RA, an IBD. Wéi och ëmmer, déi sequenziell Manéier wéi sou eng Aktivéierung erreecht gëtt erlaabt och d'Benotzung vu multiple verschiddenen therapeutesche Géigner. Dës enthalen JAK Inhibitoren wéi Ruxolitinib, TNF-α Inhibitoren, oder SLAMF7 Blockade vum Elotuzumab. Déi lescht Kategorie ass besonnesch hëllefräich datt et erlaabt datt de SAM7 Programm selektiv hemmt gëtt, awer ëmmer nach erlaabt Makrophagen hir normal wesentlech Immunfunktiounen auszeféieren.
bioRxiv verëffentlecht virleefeg wëssenschaftlech Berichter déi net peer-iwwerschafft sinn an, dofir, soll net als schlussendlech ugesi ginn, guidéiert d'klinesch Praxis/gesondheetlech Verhalen, oder als etabléiert Informatioun behandelt.
Schwéier COVID-19 Komplikatioune verbonne mat der Darmbarriär Pann
Fuerschung seet an der SARS-CoV-2 Hënninfektioun,
Darmmikrobiom ass och eng Realitéit am Fetal Liewen
D'Studie werft d'Liicht op d'Ursaache vu schwéiere Darmschmerzen
Rotavirus spillt eng Roll bei der Entwécklung vum Typ 1 Diabetis
D'Halschent vun den Drogen, déi am Gebrauch sinn, beschiedegen Darmbakterien,
Vaginale Bakterien verbonne mat virzäiteger Gebuert
Eng nei Studie am Journal publizéiert Grenzen an der Mikrobiologie am Abrëll 2020 bericht datt Fraen déi fréi liwweren méi wahrscheinlech eng méi grouss Varietéit u Bakterien an hire Gebuertskanäl h
Féiert Hypertonie ëmmer zu eeschte COVID-19?
Verursacht vum infektiösen Agent, schwéier akut Atmungssyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dCoronavirus Krankheet 2019 (COVID-19) ass dacks méi schwéier bei deenen mat ënnerierdesche medizinesche Bedé
Antibiotesch Resistenz verduebelt an nëmmen zwee Joerzéngten
Antibiotesch Resistenz stellt eng grave Erausfuerderung fir vill virdru geheelt infektiiv Krankheeten. Am Moment, Antibiotikaresistenz beweist sech vill méi séier ze erhéijen am Verglach mat der Entwé