Гиперфибриногенемия связана с лимфатической, а также гематогенного метастазирования и хуже клинические исходы в Т2 желудка cancer

гиперфибриногенемия связана с лимфатической, а также гематогенного метастазирования и хуже клинические исходы в Т2 рака желудка
Аннотация
Справочная информация
Аномальные гемостаза больных раком была описана ранее, однако корреляция между уровнем фибриногена плазмы и метастазирования рака и прогноза не сообщалось в крупномасштабных клинических исследованиях.
Методы
фибриногена Предоперационное плазмы были ретроспективно рассмотрены в 405 пациентов, была проведена операция по поздних стадиях рака желудка. . Оценивалась ассоциация уровней фибриногена с клиническими /патологических результатов и клинических исходов
Результаты
Был положительная корреляция между уровнями фибриногена плазмы и глубиной инвазии (р &ЛТ; 0,05). Гиперфибриногенемия (> 310 мг /дл) независимо друг от друга связано с лимфоузлов (отношение шансов, 2.342, P = 0,0032) и печени (отношение шансов; 2.933, P = 0.0147) метастаз, а не с перитонеального метастазирования в этой серии. Пациенты с гиперфибриногенемия показали худший клинический исход в Т2 рака желудка, однако, не было никакой корреляции уровня фибриногена плазмы с прогнозом в T3 /T4 рака желудка.
Заключение
Наши результаты могли бы поддержать идею, что гиперфибриногенемия может увеличить лимфатическую и hematogeneous метастазирование раком желудка, которая является основным фактором, определяющим прогноз в Т2 рака желудка. Таким образом, в ситуации без участия брюшины, гиперфибриногенемия является полезным биомаркером для прогнозирования возможного метастазирования и хуже клинические исходы в Т2 рака желудка.
Фона
увеличение частоты тромбоза у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта была впервые зарегистрирована в 1865 году [1]. С тех пор ряд исследований были сосредоточены на взаимосвязи между различными раки и кровоостанавливающих факторов. Аномалии в свертывании крови могут быть обнаружены у больных с новообразованиях, в том числе тромбоцитоз и повышенных маркеров активации коагуляции, таких как фрагмент 1 + 2, тромбин-антитромбин III комплексы (TAT), фибринопептид A (FPA), и D-димера [2-4] , Совсем недавно была документирована взаимосвязь между этими факторами и прогнозом развития злокачественных новообразований. Тромбоцитоз, как полагают, связаны с плохим прогнозом при раке [5] желудка, а также рак [6] пищевода, рак легких [7], рака [7] толстой кишки, рак почки [8], и гинекологических злокачественных заболеваний [9] , D-димер также сообщается, ассоциируется с плохим прогнозом у больных раком легкого [10, 11] и колоректального рака [12, 13], а также быть хорошим предиктором выживаемости и прогрессирования заболевания.
фибриногена, в существенным фактором, кровоостанавливающим, превращается в фибрин (конечный продукт гемостаза пути) с помощью активированного тромбином. Дворак предположил, что повышенные концентрации фибриногена часто наблюдались у онкологических больных с злокачественным заболеванием [14]. Кроме того, при раке желудка, уровни фибриногена предоперационное плазмы коррелирует с степенью опухоли [15]. В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что предоперационное уровень фибриногена плазмы является полезным прогностическим фактором для узла метастаза лимфатический у больных раком желудка [16]. Опухолевый маркер карциноэмбриональный антиген (СЕА), а также воспалительных биомаркеров С-реактивный белок (CRP), не показал независимую ассоциацию с метастазов в лимфатических узлах, предполагая, что гиперфибриногенемия не было простым результатом прогрессирования рака и может поддерживать метастатического процесса путем предоставления полезным микросреды вокруг опухоли. Эта идея может быть выполнена при финансовой поддержке последних исследований в фибриногена-дефицитных мышей, которые показали hematogeneous и лимфатическую метастазы значительно снижается, что указывает на положительные роли фибриногена в метастатического прогрессирования рака [17-19]. Взятые вместе с нашими предыдущими результатами, мы предположили, что фибриноген может усиливать метастазирование в человека, а также и более высокий уровень фибриногена плазмы может быть хорошим клиническим маркером метастазирования и хуже клинического исхода. Исходя из этого, мы сосредоточили внимание на возможное влияние предоперационного уровня фибриногена плазмы на желудочную прогноза рака. Мы ретроспективно исследовали предоперационное плазменный уровень фибриногена у пациентов с распространенным раком желудка, перенесших гастрэктомию, и оценивали связь этих результатов с клиническими и патологическими факторами, а также клинические исходы.
Методы
В общей сложности 442 пациентов с предварительным рак желудка подвергся гастрэктомии в период с января 1985 по декабрь 1999 года на Первом отделении хирургии Токийского университета больницы, Токио. Оральный согласие было получено у каждого пациента для анализа крови. Среди них, уровень фибриногена в плазме оценивали перед хирургическим вмешательством в 424 пациентов. Поскольку уровень фибриногена плазмы в сильнейшей степени зависит от наличия воспаления, цирроза печени и хронической почечной недостаточности, пять пациентов с кажущейся острым воспалительным заболеванием (два с острым холециститом, три с острого перитонита вследствие перфорации желудка), 10 пациентов с циррозом печени и У четырех пациентов с хронической почечной недостаточностью были исключены из исследования, чтобы свести к минимуму сопутствующих факторов. Остальные 405 пациентов были включены в данное исследование. Мы также оценили уровень фибриногена в 387 больных с ранними стадиями рака желудка и 124 больных с невоспалительного доброкачественным заболеванием, перенесших операцию в тот же период. Наш протокол был одобрен комитетом по этике факультета медицины, Университета Токио.
В этом исследовании мы обращались к классификации, установленных научно-исследовательского общества японского рака желудка [20], которые определяют, как T1 поражения, приуроченных к слизистых оболочек или подслизистого слоя; T2 как опухоль наступающей надлежащий мышечный слой или subserosa; T3, как опухоль, проникающего серозной без вторжения смежных структур; и Т4, как опухоль вторжения в соседние структуры. Гистологические классификации были определены следующим образом: дифференцированный рак - хорошо и умеренно дифференцированной аденокарциномы трубчатую и папиллярные аденокарциномы; недифференцированный рак -. низкодифференцированная аденокарциномы, перстень-клеточный рак и коллоидный рак
предоперационной уровень фибриногена плазмы измеряли от ранних образцов, взятых утром перед завтраком от пяти до десяти дней до операции. Она была определена методом свертывания крови с использованием Дейд Клауса тромбином Реагент ™ и Coagrex-700 ™ автоматизированный коагулометр (оба из Сисмекс, Кобе, Япония). Опорный диапазон уровня фибриногена в плазме определяли как между 210 и 310 мг /дл в зависимости от среднего значения ± 2 SD здоровых добровольцев; уровни фибриногена в плазме выше 310 мг /дл были определены как гиперфибриногенемия ориентировочно в данном исследовании.
Статистический анализ проводили с использованием JMP 5.1 (SAS Institute, Cary, NC). Уровни в плазме фибриногена по сравнению с однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом SNK. Ассоциация уровней фибриногена с клинико-патологическими факторами оценивали с помощью точного критерия Фишера. Многофакторный пошаговый логистический регрессионный анализ для выявления независимых переменных, которые были соотнесены с гематогенным и лимфатического метастазирования. Метод Каплана-Мейера использовали для оценки распределения кривой выживаемости, и лог-ранговый тест был использован для сравнения распределения между группами с или без гиперфибриногенемия. P &л; 0,05 считали значимым для всех статистических анализов.
Результаты
ассоциации уровня фибриногена плазмы с глубиной инвазии и метастазирования при раке желудка
среднее значение ± стандартное отклонение уровня (SD) плазмы фибриногена в 792 обследованных пациентов была 289,5 ± 81,3 мг /дл, что статистически не отличался от пациентов с доброкачественными заболеваниями (278,1 ± 43,5) (рисунок 1). Тем не менее, когда пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от T классификации рака желудка, у пациентов с раком /T4 T3 T2 и показали значительно более высокие уровни фибриногена, чем те, с доброкачественными заболеваниями или больных раком Т1 (Т2 304.3 ± 85,0, р &лт; 0,01; T3 /T4 327,8 ± 101,2, р &л; 0,01). Интересно отметить, что увеличение уровня фибриногена в плазме коррелирует с увеличением глубины инвазии, показывая статистически существенное различие между пациентами при их оценке с помощью дисперсионного анализа (р ≪ 0,0001). Уровни фибриногена у пациентов с локализованным заболеванием, метастазов в лимфоузлах, метастазов в печень и перитонеальные метастазы были обобщены в таблице 1. У пациентов с локализованным заболеванием, предоперационный уровень фибриногена (среднее значение; 266,6) был значительно ниже, чем у пациентов с метастазами в лимфатических узлах (320,5; P &л; 0,0001), метастаз печени (356,6; P &л; 0,0001), перитонеальный метастаз (345,0; P &л; 0,0001). Рисунок 1 Плазменный уровень фибриногена 124 больных с доброкачественными заболеваниями и 792 пациентов с раком желудка. Обратите внимание, что нет никакой разницы в уровне фибриногена между доброкачественных и раковых больных, хотя она постепенно возрастает с увеличением глубины инвазии рака (в один конец ANOVA с тестом SNK; р ≪ 0,0001). Значения представляют собой среднее (стандартное отклонение) уровни для отдельных пациентов. * Средние значения фибриногена плазмы значительно отличались между группами Т1 и Т2 (Р &ЛТ; 0,01), между группами T1 и T3 /T4 (P &ЛТ; 0,01), а также между группами T2 и T3 /T4 (р &л; 0,01)..
Таблица 1 Предоперационное уровень фибриногена плазмы больных с или без метастазов
<й>
номер

уровень фибриногена плазмы (мг /дл)

сд

локализуется болезнь
456
266,6
62,8
лимфоузел метастаз
336
320,5
92,7
метастазов в печени
28
356,6
94,0
перитонеальный метастаз
41
345,0
92,9
SD; стандартное отклонение
ассоциации гиперфибриногенемия с лимфатических узлов, печени и перитонеального метастазов в продвинутом рака желудка
405 пациентов с поздними стадиями рака, метастазов в лимфоузлах в 301 больных, метастазов в печени в 28, и перитонеальных метастазов в 41 были определены. Одномерный анализ показал, что метастазами в лимфатических узлах были связаны со многими патологическими факторами, такими, как размер опухоли, серозный инвазии, лимфатическую и вовлечением венозных, а также уровень фибриногена в плазме (таблица 2). Многофакторный анализ показал, что гиперфибриногенемия показал независимую ассоциацию с метастазами в лимфатических узлах с отношением шансов 2.342 (р < 0,01) (таблица 3). В дальнейшем, мы сосредоточились на далекой hematogeneous и перитонеальных метастазов. У пациентов с распространенным раком желудка, гиперфибриногенемия показали положительную связь с метастазами печени (р < 0,01), а не с перитонеального распространения, с помощью однофакторного анализа (таблица 2). Многофакторный анализ показал, что гиперфибриногенемия, в дополнение к дифференцированной гистологии и вовлечением венозных, оставались независимо связаны с метастазами печени с отношением шансов 2.933 (р &л; 0,05) (таблица 3) .table 2 Связь между клинико-патологическими факторами и метастаз в поздних стадиях рака желудка
<й>
<й>
лимфатического узла метастазирование

метастаз печени

перитонеальный метастаз

переменные

общая

отрицательные

положительный
<бр> P значение

отрицательного

положительный

P значение

отрицательное

положительное

значение P

возраст (лет)
≤59
192
56
136
183
9
170
22
≥60
213
48
165
0,1394
194
19
0,1168
194
19
0,4142
ГЕНДЕРНЫЙ
самца
284
76
208
264
20
258
26
женская
121
28
93
0,5345
113
8
> 0,9999
106
15
0,3684
местоположение опухоли
верхняя
124
31
93
117
7
107
17
средний
152
40
112
143
9
134
18
lower
129
33
96
0.969
117
12
0.4303
123
6
0.0389
differentiation
Дифференцированный
180
46
134
162
18
165
15
undifferentiated
225
58
167
>0.9999
215
10
0.0314
199
26
0.3225
lymphatic Участие
отрицательное
125
68
57
119
6
119
6
положительный
280
36
244
&л; 0,0001
258
22
0,2974
245
35
0,0196
венозная участие
отрицательный
195
60
135
190 страница 5 из 180
15
положительный
210
44
166
0,0303
187
23
0,0008 <бр> 184
26
0,1386
серозный вторжение
отрицательное
240
91
149
226
14
235 страница 5 positive
165
13
152
<0.0001
151
14
0.3236
129
36
<0.0001
tumor Размер (см)
≤6
215
80
135
202
13
206
9
> 6
190
24
166
&л; 0,0001
175
15
0,5571
158
32
&л; 0,0001
фибриноген плазмы (мг /дл)
≤310
234
76
158
226
8
216
18
≥311
171
28
143
0,0002
151
20
0,0014
148
23
0,067
Таблица 3 Взаимосвязь между клинико-патологическими факторами и метастаз в поздних стадиях рака желудка (многомерный анализ)
метастазов в лимфатических узлах

<й>
отношение шансов

95% ДИ

значение P

серозный вторжение
3.983
1.991
7.970
&Лт; 0,0001 размер опухоли

1,965
1,088
3,546
0,0251
лимфатической участие <бр> 5,780
3,333
+10,000
&л; 0,0001
венозный involvement
0.746
0.426
1.308
0.3067
hyperfibrinogenemia
2.342
1.330
3.546
0.0032
метастаз печени
отношение шансов
95% ДИ
Значение Р
дифференцированный тип
2,439
1,070
5,556
0,0341
венозный involvement
4.463
1.631
12.214
0.0036
hyperfibrinogenemia
2.933
1.236
6.944
0.0147
Клинический исход в T2 и T3 /T4 рака желудка с или без гиперфибриногенемия
Т2 рака желудка, пациенты без гиперфибриногенемия показали очень хороший результат, даже в популяции с прогрессирующим раком, а выживаемость была значительно ниже у пациентов с гиперфибриногенемия (P = 0,001; лог-рангового) (Рисунок 2А). В противоположность, гиперфибриногенемия не показали никакой корреляции с частотой 5-летняя выживаемость в Т3 /Т4 рака желудка, то есть рак вторжения за пределы серозной (рис 2B). Рисунок 2 Общая выживаемость после операции в течение 240 пациентов с раком желудка Т2 (А) и 165 больных с Т3 /Т4 рака желудка (В) в соответствии с наличием гиперфибриногенемия. Группа с гиперфибриногенемия (> 310 мг /дл) показали значительно более низкий уровень выживаемости по сравнению с другой группой (≤310 мг /дл) при раке Т2. Там не было никаких статистически значимых различий в выживаемости при раке /T4 T3 в соответствии с уровнем фибриногена плазмы.
Обсуждение
связь между гиперфибриногенемия и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт и заболевания периферических сосудов было ранее обнаружено [21] , Кроме того, недавнее исследование, проведенное Престоном и коллегами указывает на то, что фибриноген производство повышающей регуляции у больных с аденокарциномой поджелудочной железы, хотя стадия опухоль не была определена [22]. Это наводит на мысль положительную роль фибриногена в прогрессировании злокачественных заболеваний. В настоящем исследовании мы обнаружили, что уровень фибриногена у больных раком желудка не показали статистически значимое отличие от тех, у пациентов с доброкачественными заболеваниями. Тем не менее, уровень фибриногена плазмы постепенно увеличивается с увеличением глубины опухоли, а уровни фибриногена у пациентов с распространенным раком желудка были значительно выше, чем у пациентов с доброкачественными заболеваниями или ранних опухолей. Кроме того, уровни фибриногена были также значительно выше у пациентов с метастазами, который по существу поддерживает предыдущее исследование другой группы [15]. Гиперфибриногенемия является клинически значимым событием в продвинутой стадии, и наши результаты убедительно показывают, что фибриноген участвует в прогрессии рака желудка во время последней стадии болезни.
Недавние исследования в фибриногена дефицитные мыши обеспечивают четкие доказательства того, что фибриноген играет решающую роль в гематогенным и лимфатическим метастазирования раковых клеток [18]. Они показали, что фибриноген (Аа-цепи) дефицитных мышей с внутривенно перенесенного карциномы легких Льюис (LLC) или B16 меланомой имели значительно сниженную частоту метастазов в легких по сравнению с мышами дикого типа [17]. Кроме того, количество метастазов в регионарных лимфатических узлах и легких этих трансгенных мышей была заметно снижена, когда ООО подкожно прививали [18]. Эти результаты подняли вероятность того, что гиперфибриногенемия может работать для повышения образования метастазов по сравнению с низким уровнем фибриногена. В самом деле, гиперфибриногенемия показал независимую ассоциацию с метастазов в лимфатических узлах при раке желудка человека [16]. Интересно отметить, что не было никакой разницы в замечательный рост подкожно трансплантированных опухолей между фибриноген-дефицитных и дикого типа мышей [18], что указывает, что фибриноген играет важную роль в развитии метастазов, но не в росте первичной опухоли. Это точно согласуется с нашим человеческим исследовании, в котором пациенты с ранним раком желудка был подобный уровень фибриногена плазмы к доброкачественных предметам.
В нашем исследовании мы обнаружили, что уровень фибриногена плазмы был связан с плохим прогнозом в Т2 рака желудка, а также лимфатической и гематогенным метастазированием. Воздействие гиперфибриногенемия, однако, не был найден в T3 /T4 рака желудка. T3 /T4 рака желудка являются серозный-инфильтрации опухоли, что повышает потенциал, чтобы иметь оккультную метастатических очагов на брюшине и /или сформировать откровенного перитонеальный метастаз. В самом деле, брюшины является основным местом рецидива в T3 /T4 рака желудка [23-25], а также прогноз T3 /T4 рака в основном определяется этим типом рецидива. В отличие от этого, рак T2 имеет меньшую частоту перитонеального метастазирования по сравнению с Т3 /Т4 рака и печени или рецидива лимфатических узлов, как представляется, основным фактором, определяющим клинические исходы при раке Т2. В нашем исследовании, однако, мы не обнаружили ассоциацию гиперфибриногенемия с перитонеального метастазирования, хотя гиперфибриногенемия был независимо связан с фактором лимфатических узлов и метастазов в печени. Мы полагаем, что перитонеальный метастаз оказывает сильное влияние на клинический исход в T3 /T4 рака желудка и, следовательно, уровень фибриногена в плазме не было прогностическим маркером в этой группе населения. Эти результаты свидетельствуют о том, что некоторые пациенты с гиперфибриногенемия не могут быть излечены с помощью хирургических методов в Т2 рака желудка и химиотерапии может потребоваться для улучшения выживаемости в этой группе населения. Клиническое преимущество неоадъювантной и /или адъювантной химиотерапии не была четко определена в Т2 рака желудка. Из наших данных, мы можем сделать вывод, что пациенты с гиперфибриногенемия могут быть хорошими кандидатами для неоадъювантной и /или адъювантной химиотерапии при раке желудка Т2. У больных с Т3 /Т4 рака желудка будут кандидаты, независимо от уровня фибриногена плазмы.
Фибриноген может усиливать метастазирование через несколько возможных механизмов. Во-первых, растворимая форма фибриногена может служить молекулы между стержнями опухолевых клеток и клеток-хозяев. Фибриноген представляет собой димерный молекулу с несколькими интегрину или не интегринов связывающие мотивы, и злокачественные клетки часто экспрессируют высокие уровни фибриногена рецепторов, такие как α5β1, v 3 интегринов или ICAM-1 молекулы. Если фибриноген связываться с ICAM-1 на эндотелиальных клетках, это может способствовать стабильной адгезии опухолевых клеток к эндотелию органов-мишеней. Кроме того, опухолевые клетки и тромбоциты могут образовывать крупные агрегаты через связывание фибриногена, так как тромбоцитов αIIbβ3 рецепторов интегрина имеют высокое сродство к фибриногена. Эти агрегаты эффективно образуют микроэмболов в органы-мишени, которые могут защитить от опухолевых клеток врожденной иммунной системы [26, 27]. Исследование, проведенное Паламбо и его коллеги обнаружили, что число опухолевых клеток, расположенных в легких была заметно снижалась в фибриногена дефицитных мышей после 4-24 часов прививки опухоли, но без каких-либо более ранние моменты времени. Это говорит о том, что фибриноген является необходимым для устойчивого адгезии опухолевых клеток к эндотелий органов-мишеней [17].
Недавние исследования показали, что тромбин также может быть важным модулятором раковых метастаз в естественных условиях
. Во время превращения протромбина в тромбин под действием протромбиназы, полипептид фрагмента протромбина 1 + 2 (F1 + 2) высвобождается. Поэтому плазма F1 уровень + 2 является полезным маркером образования тромбина. Ряд исследований показали, что F1 + 2 в плазме уровни повышены у пациентов с определенными типами злокачественных опухолей [4, 28, 29], но не в других типах [30-32]. Рар и его коллеги сообщили об отсутствии разницы в F1 + 2 уровней в плазме между пациентами с и без рака желудка [32]. В настоящем исследовании, протромбинового времени (ПВ) исследовали у каждого пациента и не значимой связи с наличием рака, метастаз, стадия опухоли или уровень фибриногена в плазме не было обнаружено (данные не показаны). Кроме того, Kerlin и сотрудники недавно продемонстрировали, что повышенные уровни фибриногена в гиперфибриногенемия трансгенных мышей с подавленной активности тромбина не изменяют частоту и степень образования тромбов [33]. Поэтому представляется маловероятным, что высокие уровни фибриногена связаны с системной активации тромбина и последующего повышения образования фибрина при раке желудка.
Хотя имеются достаточные основания полагать, что повышенные уровни фибриногена может способствовать развитию метастатических поражений, мы не можем игнорировать возможность того, что эта высота является просто результатом опухолевой массы распространения. Фибриноген, который является одним из основных белков острой фазы, производимых в печени, значительно усиливается в ответ на инфекцию или других воспалительных заболеваний. Действительно, уровень фибриногена всех больных с предоперационной острых воспалительных заболеваний, была высокой. Воспалительные белки, такие как IL-6 или CRP, как сообщается, выше у больных раком по сравнению с не-раковых больных. В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что уровень СРБ не показал независимую ассоциацию с лимфатической метастазирования хотя уровень фибриногена плазмы сделал [16], предполагая, что гиперфибриногенемия, отличную от высокой сыворотки CRP, может не быть простым побочным продуктом воспалительного ответа, вызванного прогрессии опухоли, но может иметь некоторую этиологического значение для метастазирования опухоли и, соответственно, отношения с клиническим исходом при раке желудка. В этом ретроспективном исследовании, а также нашего предыдущего исследования, однако, мы не смогли показать точную причинно-следственной связи между гиперфибриногенемия и метастазирования рака.
Заключение
метастаз является недвусмысленным признаком рака. Приобретение метастатической способности приводит к клинически неизлечимой болезни и в результате, хуже клинический исход для большинства типов раковых клеток. Наши данные, вместе с результатами базовых экспериментов в предыдущих исследованиях, возникает мысль, что гиперфибриногенемия причинную придает гематогенным и лимфатическую метастатического прогрессирования у пациентов с распространенным раком желудка, и это не просто результат прогрессии опухоли. Она также имеет прогностическое значение Т2 рака желудка, что может свидетельствовать о гиперфибриногенемия имеет потенциал, чтобы быть прогностическим маркером в другом типе рака с менее частой перитонеального метастазирования. Исследовали уровень Регулярно фибриногена плазмы является не только фактором для оценки периоперационного риска геморрагического, но и полезным биомаркером для прогнозирования возможного метастазирования и худший прогноз в Т2 рака желудка
Сокращения
ТАТ:.
Фибринопептид


FPA:
раково антигена


CEA:
С-реактивный белок


ГОС:
карциномы легких Льюис


ООО:
фрагмент протромбина 1 + 2


F1 + 2:
протромбиновое время PT


Заявления
Благодарности
Исследования были поддержаны грантом от дотация для научных исследований Министерства образования, науки, спорта и культуры Япония и грант от Министерства здравоохранения и социального обеспечения Японии.
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинальных представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 12885_2006_499_MOESM2_ESM.ppt Авторского 12885_2006_499_MOESM1_ESM.ppt авторов исходного файла для фигурного 2 конкурирующими интересами
Автор (ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

• Растворимый Fas может служить в качестве диагностического инструмента для аденокарциномы желудка
• Преодоление разрыва между желудочным мешком и тощей: в бариатрической кошмар