Hyperfibrinogenemia er assosiert med lymfatisk samt hematogenous metastaser og verre klinisk utfall i T2 mage cancer

Hyperfibrinogenemia er assosiert med lymfatisk samt hematogenous metastaser og verre klinisk utfall i T2 magekreft
Abstract
Bakgrunn
Unormal hemostase i kreftpasienter har tidligere blitt beskrevet, har imidlertid korrelasjonen mellom plasma fibrinogen nivå og kreft metastase og prognose ikke blitt rapportert i en storstilt klinisk studie.
Metoder
Preoperativ plasma fibrinogen nivåer ble retrospektivt undersøkt 405 pasienter som gikk kirurgi for avansert magekreft. . Den sammenslutning av fibrinogen nivåer med kliniske /patologiske funn og klinisk resultat ble evaluert
Resultater
Det var en positiv korrelasjon mellom plasma fibrinogen nivåer og dybden av invasjonen (p < 0,05). Hyperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) ble uavhengig assosiert med lymfeknute (Odds Ratio, 2,342, P = 0,0032) og lever (Odds Ratio, 2,933, P = 0,0147) metastaser, ikke med peritoneal metastaser i denne serien. Pasienter med hyperfibrinogenemia viste dårligere klinisk resultat i T2 magekreft, men det var ingen sammenheng av plasma fibrinogen nivå med prognosen i T3 /T4 magekreft.
Konklusjon
Våre resultater kan støtte ideen om at hyperfibrinogenemia kan forsterke lymfesystemet og hematogeneous metastasering av avansert magekreft, som er avgjørende for den prognosen i T2 magekreft. Derfor, i situasjonen uten peritoneal engasjement, er hyperfibrinogenemia en nyttig biomarkør for å forutsi mulige metastaser og verre klinisk utfall i T2 magekreft.
Bakgrunn
Økt frekvens av trombose hos pasienter med gastrointestinal kreft ble først dokumentert i 1865 [1]. Siden da har en rekke studier fokusert på forholdet mellom ulike kreftformer og hemostatiske faktorer. Unormalt i blodkoagulering kan påvises hos pasienter med kreft, inkludert trombocytose og forhøyede markører for koagulasjon aktivering som fragment 1 + 2, trombin-antitrombin III-komplekser (TAT), fibrinopeptide A (FPA), og D-dimer [2-4] . Mer nylig ble en korrelasjon mellom disse faktorer og prognose av maligniteter dokumentert. Trombocytose er antatt å være assosiert med dårlig prognose i magekreft [5], så vel som spiserørskreft [6], lungecancer [7], tykktarmskreft [7], nyrecellekarsinom [8], og gynekologiske maligniteter [9] , D-dimer er også rapportert å være assosiert med dårlig prognose hos pasienter med lungekreft [10, 11] og tykktarmskreft [12, 13] samt å være en god prediktor for overlevelse og sykdomsutvikling.
fibrinogen, et vesentlig hemostatiske faktor, omdannes til fibrin (et sluttproduktet av den hemostatiske reaksjonsveien) av aktivert trombin. Dvorak antydet at forhøyede fibrinogen konsentrasjoner ble ofte observert hos kreftpasienter med ondartet sykdom [14]. Videre, i magekreft, preoperative plasma fibrinogen nivåer korrelerer med graden av tumor [15]. I vår forrige undersøkelse fant vi at preoperativ plasma fibrinogen nivå var en nyttig prediktor for lymfeknutemetastaser hos pasienter med magekreft [16]. Tumor markør carcinoembryonic antigen (CEA), så vel som inflammatoriske biomarkør C-reaktivt protein (CRP) viste ikke den uavhengige krets med lymfeknutemetastase, hvilket antyder at hyperfibrinogenemia var ikke et enkelt resultat av progresjon av kreft, og kan understøtte den metastatiske prosess ved å tilveiebringe gunstig mikromiljøet rundt tumoren. Denne ideen kan støttes delvis av nyere studier i fibrinogen-mangelfull mus som avslørte hematogeneous og lymfatiske metastaser ble sterkt redusert, noe som indikerer de positive roller fibrinogen i metastatisk progresjon av kreft [17-19]. Tatt sammen med våre tidligere resultater, hypotese vi at fibrinogen kan øke metastaser i menneskelig også, og et høyere nivå av plasma fibrinogen kan være en god klinisk markør for metastatisk sykdom og dårligere klinisk resultat. Basert på denne forutsetningen, har vi fokusert på den mulige virkningen av preoperative plasma fibrinogen nivå på magekreft prognose. Vi retrospektivt undersøkt preoperative plasma fibrinogen nivå av pasienter med avansert magekreft som gjennomgikk gastrektomi, og evaluert en sammenslutning av disse funnene med kliniske og patologiske faktorer samt klinisk utfall.
Metoder
Totalt 442 pasienter med avansert magekreft gikk gastrektomi mellom januar 1985 og desember 1999 på First Kirurgisk avdeling, Universitetet i Tokyo Hospital, Tokyo. Oral samtykke ble innhentet fra hver pasient for blodprøve. Blant dem, ble plasma fibrinogen nivåer evaluert før kirurgi i 424 pasienter. Fordi plasma fibrinogen nivå er kritisk påvirket av tilstedeværelsen av betennelse, skrumplever og kronisk nyresvikt, fem pasienter med tilsynelatende akutt inflammatorisk sykdom (to med akutt kolecystitt, tre med akutt peritonitt skyldes mage perforasjon), 10 pasienter med levercirrhose og fire pasienter med kronisk nyresvikt ble ekskludert fra studien for å minimere konfunderende faktorer. De resterende 405 pasienter ble inkludert i studien. Vi vurderte også fibrinogen nivåer i 387 pasienter med tidlig magekreft og 124 pasienter med ikke-inflammatorisk godartet sykdom som gjennomgikk kirurgi i samme periode. Vår protokollen ble godkjent av etisk komité for medisinske fakultet, Universitetet i Tokyo.
I denne studien vi henvist til klassifiseringene etablert av den japanske Research Society for magekreft [20] som definerer T1 som en lesjon begrenset til slimhinnene eller submucosal laget; T2 som en svulst invadere riktig muskel lag eller subserosa; T3 som en svulst trengende serøse uten invasjon av tilstøtende strukturer; og T4 som en svulst invadere nærliggende strukturer. Histologiske klassifikasjoner ble definert som følger: differensiert karsinom - vel og moderat differensiert rørformet adenokarsinom og papillær adenokarsinom; udifferensiert karsinom -. dårlig differensiert adenokarsinom, signetring cellekreft og mucinous karsinom
preoperative plasma fibrinogen nivå ble målt fra tidlig morgen prøver tatt før frokost fem til ti dager før operasjon. Det hadde blitt bestemt av Clauss koagulasjonsfremgangsmåte hjelp DADE trombin Reagens ™ og Coagrex-700 ™ automatiserte koagulometer (begge fra Sysmex, Kobe, Japan). Referanseområdet av plasma fibrinogen nivået ble definert som mellom 210 og 310 mg /dl i henhold til middelverdien ± 2 SD fra friske frivillige; plasma fibrinogen nivåer over 310 mg /dl ble definert som hyperfibrinogenemia forsøksvis i denne studien.
Statistisk analyse ble utført ved anvendelse av JMP 5,1 (SAS Institute, Cary, NC). Plasma fibrinogen-nivåene ble sammenlignet med en enveis ANOVA fulgt av SNK-test. Foreningen av fibrinogen nivåer med clinicopathological faktorer ble vurdert med Fishers eksakte test. En multivariat trinnvis logistisk regresjonsanalyse ble utført for å identifisere uavhengige variabler som ble korrelert med hematogenous og lymfatiske metastasering. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å beregne fordelingen av overlevelse kurve, og log-rank test ble brukt for å sammenligne fordelinger mellom gruppene med eller uten hyperfibrinogenemia. P < 0,05 ble betraktet som signifikant for alle statistiske analyser.
Resultater
sammenslutning av plasma fibrinogen nivå med dybden av invasjonen og metastatisk sykdom i magekreft
gjennomsnitt ± standardavvik (SD) plasma fibrinogen nivå i 792 pasientene var 289,5 ± 81,3 mg /dl, som ikke var statistisk forskjellig fra pasienter med benign sykdom (278,1 ± 43,5) (figur 1). Men når pasientene ble klassifisert i 3 grupper i henhold til T klassifisering av magekreft, pasienter med T2 og T3 /T4 kreft viste signifikant høyere fibrinogen nivåer enn de med benign sykdom eller de med T1 kreft (T2 304,3 ± 85,0, p < 0,01; T3 /T4 327,8 ± 101,2, p < 0,01). Interessant, en økning i plasma fibrinogen nivå korrelert med en økning i dybden av invasjon, viser en statistisk signifikant forskjell mellom pasientene når de evalueres ved ANOVA (p < 0,0001). Fibrinogen nivåer i pasienter med lokalisert sykdom, lymfeknutemetastaser, levermetastaser og peritoneal metastase ble sammenfattet i tabell 1. I pasienter med lokalisert sykdom, preoperativ fibrinogen nivå (middelverdi; 266,6) var signifikant lavere enn hos pasienter med lymfeknutemetastase (320,5; P < 0,0001), levermetastaser (356,6; P < 0,0001), peritoneal metastase (345,0; P < 0,0001). Figur 1 Plasma fibrinogen nivå på 124 pasienter med benign sykdom og 792 pasienter med magekreft. Legg merke til at det ikke er noen forskjell i fibrinogennivåer mellom godartede og kreftpasienter, selv om den øker gradvis med økende dybde av kreft invasjon (enveis ANOVA med SNK-test; p < 0,0001). Verdier er gjennomsnitts (standardavvik) nivåer for den enkelte pasient. * Middelverdiene for plasma fibrinogen var signifikant forskjellig mellom gruppene av T1 og T2 (P < 0,01), mellom grupper av T1 og T3 /T4 (P < 0,01), og mellom gruppene av T2 og T3 /T4 (p < 0,01)..
Tabell 1 Preoperativ plasma fibrinogen nivå av pasienter med eller uten metastaser

antall

plasma fibrinogen nivå (mg /dl)
sd
lokalisert sykdom
456
266,6
62,8
lymfeknutemetastase
336
320,5
92,7
levermetastaser
28
356,6
94,0
peritoneal metastase
41
345,0
92,9
sd; standardavvik
sammenslutning av hyperfibrinogenemia med lymfeknute, lever og peritoneal metastase i avansert ventrikkelcancer
Av 405 pasienter med avansert kreft, lymfeknutemetastaser i 301 pasienter, levermetastaser i 28, og peritoneal metastaser i 41 var identifisert. Univariat analyse viste at lymfeknutemetastaser var signifikant assosiert med mange patologiske faktorer slik som størrelsen av tumoren, serosale invasjon, lymfatisk og venøs engasjement, så vel som plasma fibrinogen nivå (Tabell 2). Multivariat analyse indikerte at hyperfibrinogenemia viste en uavhengig forening med lymfeknutemetastaser med en odds ratio på 2,342 (p < 0,01) (Tabell 3). Deretter fokuserte vi på langt hematogeneous og peritoneal metastaser. I personer med avansert magekreft, hyperfibrinogenemia viste en positiv sammenheng med levermetastaser (p < 0,01), ikke med peritoneal formidling, ved univariat analyse (tabell 2). Multivariat analyse viste at hyperfibrinogenemia, i tillegg til differensiert histologi og venøs engasjement, forble uavhengig assosiert med levermetastaser med en odds ratio på 2,933 (p < 0,05) (Tabell 3) .table 2 Forholdet mellom clinicopathological faktorer og metastaser i avansert magekreft


lymfeknute metastase
levermetastaser
peritoneal metastase
variabler Book total
negative
positiv

P-verdi
negative
positiv
P-verdi
negative
positiv
P-verdi

alder (år)
≤59
192
56
136
183
9
170
22
≥60
213
48
165
0,1394
194
19
0,1168
194
19
0,4142
kjønn
male 284
76
208
264
20
258
26
kvinnelige
121
28
93
0,5345
113
8
> 0,9999
106
15
0,3684
svulst plassering
øvre
124
31
93
117
7
107
17
midten
152
40
112
143
9
134
18
lower
129
33
96
0.969
117
12
0.4303
123
6
0.0389
differentiation
differensiert
180
46
134
162
18
165
15
undifferentiated
225
58
167
>0.9999
215
10
0.0314
199
26
0.3225
lymphatic involvering
negative
125
68
57
119
6
119
6
positiv
280
36
244
< 0,0001
258
22
0,2974
245
35
0,0196
venøs engasjement
negative
195
60
135
190
5
180
15
positiv
210
44
166
0,0303
187
23
0,0008
184
26
0,1386
serøse invasjon
negative
240
91
149
226
14
235
5
positive
165
13
152
<0.0001
151
14
0.3236
129
36
<0.0001
tumor størrelse (cm)
≤6
215
80
135
202
13
206
9
> 6
190
24
166
< 0,0001
175
15
0,5571
158
32
< 0,0001
Plasma fibrinogen (mg /dl)
≤310
234
76
158
226
8
216
18
≥311
171
28
143
0,0002
151
20
0,0014
148
23
0,067
Tabell 3 Forholdet mellom clinicopathological faktorer og metastaser i avansert magekreft (multivariat analyse)
lymfeknutemetastase

odds ratio
95% KI
P-verdi

serøse invasjon
3,983
1,991
7,970
< 0,0001
tumorstørrelse
1,965
1,088
3,546
0,0251
lymfatisk engasjement
5,780
3,333
10,000
< 0,0001
vene involvement
0.746
0.426
1.308
0.3067
hyperfibrinogenemia
2.342
1.330
3.546
0.0032
levermetastaser
odds ratio
95% KI
P-verdi
differensiert typen
2,439
1.070
5,556
0,0341
vene involvement
4.463
1.631
12.214
0.0036
hyperfibrinogenemia
2.933
1.236
6.944
0.0147
Det kliniske resultatet i T2 og T3 /T4 magekreft med eller uten hyperfibrinogenemia
I T2 magekreft, pasienter uten hyperfibrinogenemia viste et ekstremt godt resultat selv i befolkningen med avansert kreft, og overlevelsesraten var signifikant lavere for pasienter med hyperfibrinogenemia (P = 0,001; log-rank test) (figur 2A). I sterk kontrast, gjorde hyperfibrinogenemia ikke viser noen sammenheng med 5-års overlevelse i T3 /T4 magekreft, dvs. kreft invaderende utover serøse (figur 2B). Figur 2 Generell overlevelse etter kirurgi i 240 pasienter med T2 magekreft (A) og 165 pasienter med T3 /T4 magekreft (B) i henhold til eksistensen av hyperfibrinogenemia. Gruppen med hyperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) viste en signifikant lavere overlevelse enn en annen gruppe (≤310 mg /dl) i T2 kreft. Det var ingen statistisk signifikant overlevelse forskjell i T3 /T4 kreft i henhold til plasma fibrinogen nivå.
Diskusjon, En kobling mellom hyperfibrinogenemia og kardiovaskulære sykdommer som koronar hjertesykdom, hjerneslag og perifer vaskulær sykdom ble tidligere avslørt [21] . Tilsvarende vil en fersk undersøkelse utført av Preston og kolleger viser at fibrinogen produksjonen er oppregulert i pasienter med bukspyttkjertel adenokarsinom, selv om svulsten scenen ikke var fast bestemt på [22]. Dette tyder på en positiv rolle for fibrinogen i utviklingen av ondartede sykdommer. I denne studien fant vi at fibrinogen nivåer hos pasienter med magekreft viste ingen statistisk signifikant forskjell fra de i personer med godartede sykdommer. Men plasma fibrinogen nivået økes gradvis med økende dybde av svulst, og fibrinogen nivåer av pasienter med avansert magekreft var betydelig høyere enn pasienter med godartede sykdommer eller tidlig svulster. Videre fibrinogen nivåer var også signifikant høyere hos pasienter med metastatisk sykdom, som i hovedsak understøtter tidligere studie av en annen gruppe [15]. Hyperfibrinogenemia er en klinisk relevant hendelse i avansert stadium og våre resultater sterkeste at fibrinogen er involvert i utviklingen av magekreft i siste fase av sykdommen.
Nyere studier i fibrinogen mangelfull mus gir klare bevis på at fibrinogen spiller en avgjørende rolle i hematogenous og lymfatiske metastasering av kreft celler [18]. De viste at fibrinogen (Aa-kjede) -deficient mus med intravenøst ​​overføres Lewis lungekarsinom (LLC) eller B16 melanoma hadde en signifikant redusert insidens av lungemetastaser sammenlignet med villtype-mus [17]. Også antallet av metastaser i lymfeknuter og lungene av disse transgene mus ble merkbart redusert når LLC ble inokulert subkutant [18]. Disse resultatene hevet muligheten for at hyperfibrinogenemia kan fungere for å forbedre metastasedannelse, sammenlignet med det lave fibrinogen nivå. Som et faktum, hyperfibrinogenemia viste en uavhengig forening med lymfeknutemetastaser i human magekreft [16]. Interessant er det var ingen betydelig forskjell i veksten av subkutant transplanterte tumorer mellom fibrinogen-manglende og villtype mus [18], noe som indikerer at fibrinogen spiller en viktig rolle i utviklingen av metastaser, men ikke i veksten av den primære tumor. Dette er nøyaktig i tråd med vår menneskelige studie hvor pasienter med tidlig magekreft hadde en lignende plasma fibrinogen nivå til godartede fag.
I vår studie fant vi at plasma fibrinogen nivå var assosiert med dårligere prognose i T2 magekreft samt lymfesystemet og hematogenous metastasering. Virkningen av hyperfibrinogenemia ble imidlertid ikke funnet i T3 /T4 magekreft. T3 /T4 mage kreft er serøse-infiltrerende svulstene, som forbedrer muligheten til å ha okkulte metastaser på bukhinnen og /eller danne overt peritoneal metastasering. Som et faktum, er peritoneum det store området for tilbakefall i T3 /T4 mage kreft [23-25], og prognosen for T3 /T4 kreft i hovedsak bestemt av denne type gjentakelse. I motsetning til dette, har T2 kreft en mindre hyppighet av peritoneal metastaser sammenlignet med T3 /T4 kreft og lever eller lymfeknute tilbakefall synes å være viktig determinant for klinisk resultat i T2 kreft. I vår studie, men vi fant ingen sammenheng av hyperfibrinogenemia med peritoneal metastaser, selv om hyperfibrinogenemia var en uavhengig assosiert faktor med lymfeknute og levermetastaser. Vi spekulerer i at peritoneal metastaser har en sterk innvirkning på klinisk utfall i T3 /T4 magekreft og derfor plasma fibrinogen nivå var ikke en prognostisk markør i denne populasjonen. Disse resultatene antydet at noen pasienter med hyperfibrinogenemia ikke kan bli kurert ved kirurgiske modaliteter i T2 magekreft og kjemoterapi kan være nødvendig for forbedring av overlevelse i denne populasjonen. Den kliniske nytten av neoadjuvant og /eller adjuvant kjemoterapi er ikke klart fastslått i T2 magekreft. Fra våre data, kan vi konkludere med at pasienter med hyperfibrinogenemia kan være gode kandidater for neoadjuvant og /eller adjuvant kjemoterapi i T2 magekreft. Pasienter med T3 /T4 magekreft vil være kandidater uavhengig av plasma fibrinogen nivå.
Fibrinogen kan forbedre metastase gjennom flere mulige mekanismer. For det første kan den oppløselige formen av fibrinogen tjene som brodannende molekyl mellom tumorceller og vertsceller. Fibrinogen er et dimert molekyl med flere integrin eller ikke-integrinbindingsmotiv, og maligne celler som uttrykker ofte høye nivåer av fibrinogen-reseptorer, slik som α5β1, αvβ3 griner eller ICAM-1-molekylet. Hvis fibrinogen var å binde seg til ICAM-1 i endotelceller, kan det fremme stabil adhesjon av tumorceller til endotelet i målorganer. I tillegg kan tumorceller og blodplater danner store aggregater gjennom bindingen av fibrinogen, fordi plate αIIbβ3 integrin-reseptorer har en høy affinitet for fibrinogen. Disse aggregater effektivt danne microemboli i målorganer, som kan beskytte kreftceller fra det medfødte immunsystemet [26, 27]. En studie av Palumbo og kolleger fant at antall kreftceller som ligger i lungene ble markert redusert i fibrinogen mangelfull mus etter 4-24 timer med tumorinokulasjon, men på ingen tidligere tidspunkt. Dette tyder på at fibrinogen er avgjørende for den vedvarende vedhefting av tumorceller til endothelia av målorganer [17].
Nyere studier har vist at trombin kan også være en viktig modulator av kreftmetastaser in vivo
. Under omdannelsen av protrombin til trombin ved protrombinase, er polypeptidet protrombin-fragmentet 1 + 2 (F1 + 2) frigjøres. Plasma F1 + 2 nivå er derfor en nyttig markør av trombin generasjon. En rekke studier har vist at F1 + 2-plasma nivåer er forhøyet hos pasienter med bestemte typer av maligniteter [4, 28, 29], men ikke i andre typer [30-32]. Rahr og kolleger rapporterte ingen forskjell i plasma F1 + 2 nivåer mellom pasienter med og uten magekreft [32]. I den foreliggende undersøkelse ble protrombintid (PT) undersøkt i hver enkelt pasient, og ingen signifikant sammenheng med tilstedeværelse av kreft, metastase, tumorstadium eller plasma fibrinogen nivået ble funnet (data ikke vist). Videre Kerlin og medarbeidere har nylig vist at forhøyede fibrinogennivåer i hyperfibrinogenemia transgene mus med undertrykt trombinaktivitet ikke forandre hyppigheten eller omfanget av trombedannelse [33]. Det synes derfor lite sannsynlig at høyt fibrinogen nivåer er assosiert med systemisk trombin aktivering og påfølgende forbedring av fibrin dannelse i magekreft.
Selv om det er tilstrekkelig bevis som tyder på at forhøyede fibrinogen nivåer kan bidra til utviklingen av metastatiske lesjoner, kan vi ikke ignorere muligheten for at denne høyden er bare et resultat av tumormassen spredning. Fibrinogen, noe som er en av de store akutt faseproteiner produsert av leveren, er betydelig forbedret i respons på infeksjon eller andre inflammatoriske lidelser. Faktisk, fibrinogen nivået av alle pasientene med preoperative akutte inflammatoriske lidelser var høy. Inflammatoriske proteiner, slik som IL-6 eller CRP, er rapportert å være høyere hos kreftpasienter sammenlignet med ikke-kreftpasienter. I vår forrige undersøkelse fant vi at CRP nivået ikke viste en uavhengig forening med lymfatisk metastaser selv om plasma fibrinogen nivå gjorde [16], noe som tyder på at hyperfibrinogenemia, forskjellig fra høy serum CRP, kan ikke være en enkel biprodukt av betennelsesreaksjon forårsaket av tumorprogresjon, men kanskje har noen etiologisk betydning for tumormetastase og følgelig forhold til klinisk utfall i magekreft. I denne retrospektive studien så vel som vår forrige undersøkelse, men vi kan ikke vise den nøyaktige årsakssammenheng mellom hyperfibrinogenemia og kreft metastasering.
Konklusjon
metastaser er utvetydig kjennetegn på kreft. Oppkjøpet av metastatisk evne fører til klinisk uhelbredelig sykdom og resultingly verre klinisk utfall for de fleste kreftcelletyper. Våre data, sammen med resultatene av grunnleggende eksperimenter i tidligere studier, reiser ideen om at hyperfibrinogenemia årsaks formidler hematogenous og lymfatiske metastatisk progresjon hos pasienter med avansert magekreft, og er ikke bare et resultat av tumorprogresjon. Den har også en prognostisk verdi i T2 magekreft, noe som kan tyde på hyperfibrinogenemia har potensiale til å være prognostisk markør i andre krefttypen med mindre hyppig peritoneal metastasering. Rutinemessig undersøkt plasma fibrinogen nivå er ikke bare den faktoren for å vurdere perioperative hemoragisk risiko, men også en nyttig biomarkør for å forutsi mulige metastaser og dårligere prognose i T2 magekreft
Forkortelser
TAT.
Fibrinopeptide En
FPA:
carcinoembryonic antigen
CEA:
C-reaktivt protein
CRP:
Lewis lungekarsinom
LLC:
protrombin fragment 1 + 2
F1 + 2:
protrombintid PT
Erklæringer
Takk
Studiene ble støttet av en bevilgning fra en Grant-in-Aid for Scientific Research fra departementet for utdanning, vitenskap, idrett og kultur av Japan og ved en bevilgning fra departementet for helse og velferd i Japan.
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12885_2006_499_MOESM1_ESM.ppt Forfatteroriginalfilen for figur 1 12885_2006_499_MOESM2_ESM.ppt Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
forfatteren (e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

• Løselig Fas kan tjene som et diagnostisk verktøy ved adenokarsinom
• Bygge bro over gapet mellom mage posen og jejunum: en fedme mareritt