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L'espressione della Na + /L-symporter (NIS) è marcatamente ridotta o assente nel cancro gastrico e intestinale mucosa metaplastica di Barrett esophagus

Espressione del Na + /l -symporter (NIS) è marcatamente ridotta o assente in cancro gastrico e intestinale mucosa metaplastica di esofago di Barrett
Abstract
sfondo
il sodio /symporter ioduro (NIS) è una glicoproteina di membrana che ioduro di media (I -) trasporto nella tiroide, allattamento al seno , ghiandole salivari, e lo stomaco. Mentre l'espressione e la regolazione di NIS sono stati ampiamente studiati nei tessuti della tiroide e seno sano e neoplastiche, poco si sa circa l'espressione di NIS e la funzione lungo il tratto gastrointestinale sani e malati.
Metodi
Così, abbiamo studiato l'espressione di NIS per analisi immunoistochimica in 155 campioni di tessuto gastrointestinali e analisi immunoblot in 17 tumori gastrici da 83 pazienti.
Risultati
per quanto riguarda la salute del tratto Gl, abbiamo osservato l'espressione di NIS esclusivamente nella regione basolaterale delle cellule epiteliali gastriche mucina-produzione. In gastrite, positivo NIS colorazione è stata osservata in queste cellule sia in presenza che in assenza di Helicobacter pylori
. Significativamente, l'espressione di NIS era assente nel carcinoma gastrico, indipendentemente dal suo tipo istologico. Solo focale espressione debole NIS è stata rilevata nelle immediate vicinanze di tumori gastrici, cioè, nel istologicamente mucosa intatta, l'espressione diventa gradualmente più forte e lineare più lontano dal tumore. Barrett mucosa con giunzionale e fundica tipo metaplasia colonnare visualizzata colorazione NIS positivo, mentre Barrett mucosa con metaplasia intestinale è stato negativo. NIS colorazione era anche assente in polipi gastrici intestinalized.
Conclusione
Quella espressione di NIS è marcatamente ridotta o assente in caso di intestinalization o trasformazione maligna della mucosa gastrica suggerisce che NIS può rivelarsi un marcatore tumorale significativo nella diagnosi . e la prognosi di tumori gastrici e lesioni precancerose anche quali Barrett mucosa, estendendo così il significato medico di NIS al di là di malattie della tiroide
Sfondo
ioduro (I -) è un componente essenziale degli ormoni tiroidei triiodotironina ( T 3) e tetraiodothyronine (T 4). Questi ormoni sono essenziali per il normale sviluppo e maturazione del sistema nervoso centrale nel neonato e per molteplici funzioni metaboliche nell'adulto. I - metabolismo negli esseri umani sembra essere adattati per fornire sufficiente I - per la normale funzione tiroidea a fronte della scarsità ambientale di I -. Una pietra angolare di I - metabolismo è attiva I - captazione nella tiroide, un processo mediato dal /symporter ioduro di sodio (NIS) [1, 2]. NIS è una glicoproteina di membrana integrale situato nella membrana basolaterale delle cellule follicolari tiroidee [3]. Anche se NIS-mediata attiva I - l'assorbimento è stato a lungo considerato come un fenomeno distintamente tiroidea, è ormai chiaro che attiva I - trasporto osservato nei tessuti extratiroidei quali ghiandole salivari, che allattano ghiandola mammaria, mucosa gastrica, e placenta viene anche mediato da NIS [3-8]. Il NIS cDNA clonato da questi tessuti è identico a NIS tiroidei [5]. Infatti, deglycosylation con N-glicosidasi F o specifici-metionina CNBr clivaggio della tiroide, stomaco, e proteine ​​NIS ghiandola mammaria ha indicato che NIS è la stessa proteina in ciascuna di tali tessuti [6]. NIS mediata captazione di radioiodio nello stomaco e ghiandole salivari è normalmente osservata in radioioduro / 99mTcO 4 scintiscans -Tutto-corpo (Fig 1A) [9]. Figura 1 espressione di NIS in diversi tessuti. A: l'accumulo di radioiodio in NIS che esprimono tessuti umani (SG: ghiandole salivari, T: tiroide, G: stomaco) 2 ore dopo la somministrazione 99mTc-pertecnetato (5 mCi). B: Immunoblot analisi dell'espressione NIS umana in un tiroide Graves '(T), normali ghiandole salivari (SG), e normale mucosa gastrica (G). Proteine ​​totali (50 mg) è stato elettroforesi in ogni corsia; la membrana di nitrocellulosa è stato sondato con 3 Nm purificate per affinità anti-umano-NIS Ab come descritto in Materiali e Metodi. C-H: immunoistochimica analisi di espressione di NIS nei tessuti ioduro-concentrando umani. C: tiroide normale (ingrandimento originale: 400 ×), D: tiroide Graves ', forte basolaterale NIS colorazione delle cellule epiteliali follicolari (ingrandimento originale: 1.000 ×), E: ghiandole salivari (ingrandimento originale: 400 ×), F: basolaterale NIS colorazione nelle cellule duttali salivari (ingrandimento originale: 1.000 ×), G: mucosa gastrica (ingrandimento originale: 400 ×), H: basolaterale NIS colorazione delle cellule secernenti mucina-gastrico (ingrandimento originale: 1.000 ×)
. la fornitura di I - per l'ormone tiroideo biosintesi è disciplinato dalla dieta I - l'assunzione, I - assorbimento, e tiroidea I - assorbimento. I - si presume essere assorbiti nel piccolo intestino, ma è stato identificato né la posizione anatomica del suo assorbimento né il suo meccanismo. È interessante notare che, gastrica NIS media il trasporto attivo di I - dal flusso sanguigno al lume gastrico, vale a dire, la secrezione attiva
di I - nel succo gastrico. Secreto I - viene riciclata nel sangue quando viene assorbito, insieme appena ingerito dietetico I -, nell'intestino tenue. I - è in ultima analisi escreto principalmente dai reni. Il ruolo del secreto I - nel succo gastrico è nota, così come la funzione di NIS mediata I - secrezione della saliva nelle ghiandole salivari. Al contrario, il ruolo funzionale di NIS-mediata I - traslocazione in allattamento ghiandola mammaria è fondamentale e molto chiaro: i risultati del processo di I - la secrezione di latte, fornendo così l'anione al allattato al seno neonato per il /la propria ormone tiroideo biosintesi [6].
I dati sulla espressione e la funzione di NIS nelle regioni del tratto gastrointestinale diverso da quello dello stomaco sono ancora scarse e un po 'controverso. La presenza della trascrizione NIS, come rilevato mediante RT-PCR, è stata riportata sia nel colon [10] e l'intestino tenue [11]. Tuttavia, altri ricercatori sono stati in grado di amplificare la trascrizione NIS in uno di questi due tessuti [5, 12, 13]. Con immunoshistochemistry, Spitzweg et al
[5], Lacroix et al
[13], e Wapnir et al
[14] hanno osservato qualche espressione della proteina NIS nel colon; in contrasto, Vayre et al
[15] osservato solo nel retto, ma non nel resto del colon. Nessuna delle indagini svolte fino ad oggi hanno dimostrato l'espressione di NIS in esofago [3]. I risultati di espressione di NIS in tumori gastrointestinali sono stati limitati. Il carcinoma gastrico, a differenza di mucosa normale, è stata generalmente riferito ad esporre no - o pertecnetato ( 99mTcO 4 -) l'accumulo di [16-18] (pertecnetato è un anione con le stesse dimensioni e carica come I - e è similmente trasportati da NIS), con la sola eccezione di Wu et al
[19], che ha riportato l'assorbimento di radioiodio in adenocarcinoma gastrico. Inoltre, nel 1960 e '70, radioioduro o 99mTcO 4 scintigrafia -gastric è stato studiato come un possibile metodo per la diagnosi di neoplasia gastrica, basata sulla constatazione che il tessuto gastrico maligno non è riuscito a trasportare I -o 99mTcO 4 -nel succo gastrico [16-18]. Inoltre, durante la stessa decade, Berquist et al
usato 99mTcO 4 - scintigrafia per stabilire la diagnosi di esofago di Barrett, basato sulla sostituzione caratteristica della mucosa esofagea distale dal 99mTcO 4 -concentrating epitelio colonnare gastrica [20, 21]. Queste osservazioni suggeriscono che non solo l'espressione di NIS possono ridursi a seguito di trasformazione maligna, ma anche che la determinazione di espressione e la funzione di NIS può essere di valore diagnostico nella malattia gastroesofageo.
Coerente con il concetto di cui sopra è il nostro recente rapporto di ridotta o assente espressione di NIS in 27 adenocarcinomi gastrici studiati da microarray di tessuti ad alta densità [14]. espressione di NIS Mentre microarray di tessuti sono ottimali per lo screening ad alto rendimento, il campionamento con nuclei di tessuti è limitata Così, per espandere i nostri risultati e più a fondo esaminare la questione di espressione di NIS nel cancro gastroesofageo e il suo valore diagnostico possibile, abbiamo analizzato in condizioni normali e maligne gastrointestinali campioni di tessuto da 83 pazienti. I campioni sono stati ottenuti durante la resezione chirurgica o esame endoscopico e sono stati analizzati mediante immunoistochimica su sezioni di tessuto convenzionale, dato che questa tecnica offre il vantaggio (over RT-PCR) per determinare espressione e localizzazione cellulare della proteina NIS anziché trascrizione NIS [22] . Abbiamo anche valutato l'espressione di NIS mediante analisi immunoblot per accertare la specificità della immunoreattività osservato.
Metodi
campioni di tessuto congelato Snap sono stati ottenuti per l'analisi immunoblot da 17 pazienti sottoposti a resezioni di tumori gastrici (3 malto e 14 adenocarcinomi da 5 femminile e 12 pazienti maschi; età media: 62). Corrispondente tessuti normali peritumorali sono stati anche raccolti
Abbiamo studiato da campioni di tessuto immunoistochimica ottenuti dai tratti gastrointestinali di 66 pazienti. (Età media: 54; rapporto maschi /femmine: 37/29). Nel caso di 20 pazienti affetti da cancro, i campioni sono stati prelevati da tumori e loro aree limitrofe (tumore, margine del tumore, e 1 cm e più di 3 cm dal margine del tumore) immediatamente dopo la resezione in sala operatoria; il restante 46 (66-20) sono stati biopsie. Campioni di tessuto di piccole e grandi intestini sono stati ottenuti da tutti i segmenti del tratto intestinale (digiuno, ileo, e destra e sinistra del colon). Il permesso per l'indagine è stata ottenuta dal Comitato Etico locale del San Giorgio Università Teaching Hospital Székesfehérvár, in Ungheria.
Immunoblot
campioni di tessuto sono stati miscelati per 1 min con un omogeneizzatore Polytron (Brinkman Instruments, Westbury, New York) e omogeneizzati con un tipo agitatore di vetro-Teflon omogeneizzatore (Caframo-Wiarton, Ontario, Canada) in un tampone contenente 250 mM di saccarosio, 1 mM EDTA, 10 mM Hepes (pH 7,5), e inibitori della proteasi (90 mcg /ml aprotinina, 4 ug /ml leupeptina, 0,8 mM phenylmethanesulfonyl fluoro). frazioni di membrana sono state preparate come descritto [23]. PAGE e elettroblotting di nitrocellulosa sono stati eseguiti come precedentemente descritto [23]. Tutti i campioni sono stati diluiti 1: 2 con tampone campione e riscaldati a 37 ° C per 30 minuti prima di elettroforesi. analisi immunoblot è stata anche effettuata come descritto [23], con-NIS antiumano (-hNIS) Ab [6, 14] (1 mg /mL) a 1 purificate per affinità: 2.000 diluizione, e una diluizione 1: 2.000 di un asino con perossidasi del rafano-linked anti-IgG di coniglio (Amersham). Entrambe le incubazioni sono state effettuate per 1 h. Le proteine ​​sono state visualizzate dal chemiluminescenza (ECL) Western Blot sistema di rilevazione (Amersham).
Immunoistochimica
Tutte le sezioni di tessuto gastrointestinali (3 micron) sono stati deparaffinato e reidratati. Tutti i vetrini sono stati sottoposti a recupero dell'antigene mediante un buffer -citrate 10%. Lavaggi sono state fatte con TBST [0,3 M NaCl, 0,1% Tween 20, 0,05 M Tris-HCl (pH 7,6)] per 5 min. attività di perossido endogena è stata bloccata con il 5% H 2O 2 per 15 min. attività di biotina endogena è stata bloccata con il blocco del sistema DAKO biotina (Carpinteria, CA). I vetrini sono stati incubati per 1 ora con l'anticorpo policlonale purificato per affinità anti-umano NIS generato dagli ultimi 16 amminoacidi della estremità carbossi-terminale della proteina [22]. La concentrazione iniziale del Abs era di 1 mg /mL; sono stati diluiti in soluzione di saturazione 1: 6,000. Il kit catalizzate amplificazione del segnale (DAKO, Carpinteria, CA) è stato utilizzato per il resto della procedura secondo le istruzioni del fornitore. Salivare parotide è stato usato come controllo positivo e linfonodi mesenterici come controllo negativo. Tutti i vetrini sono stati di contrasto con ematossilina.
Risultati
analisi immunoistochimica di NIS nella tiroide, ghiandole salivari, e lo stomaco rivelato molto chiaramente in quali particolari cellule NIS si trova in ogni tessuto, vale a dire il epiteliale tiroide (Fig. 1C, D), ghiandole salivari duttale epiteliale (Fig. 1E, F), e gastriche cellule epiteliali mucina produttrici (Fig. 1G, H). In tutti e tre i tipi di cellule, NIS è chiaramente osservata nella membrana plasmatica basolaterale. Con analisi immunoblot di frazioni di membrana, NIS umano è stato rilevato principalmente come completamente glicosilata matura polipeptide ~ 90-120 kDa in tiroide, ghiandole salivari, e dello stomaco (Fig. 1B e Fig. 2). Abbiamo precedentemente dimostrato che nei tessuti di ratto, le differenze NIS in mobilità elettroforetica sono dovuti a diversi gradi di glicosilazione [6]. La banda di 50 kDa precursore parzialmente glicosilata ~ e ~ banda 180-kDa-dimero osservati nel tessuto tiroideo sono state rilevate anche in ghiandole salivari e nello stomaco in seguito all'esposizione a lungo. Figura 2 analisi immunoblot dell'espressione NIS gastrico nei tumori umani gastrici (T) e tessuti normali peritumorali (N). A, B, e D: adenocarcinoma, C:. Linfoma MALT
Abbiamo studiato l'espressione della proteina NIS dall'analisi immnunoblot in 17 tumori gastrici (3 malto e 14 adenocarcinomi) e nelle loro corrispondenti tessuti normali peritumorali. Dodici tumori (71%) hanno mostrato alcuna espressione NIS e 5 (29%) dei tessuti tumorali mostravano significativamente diminuita espressione NIS rispetto a quella del normale mucosa gastrica (Tabella 1). Sei tessuti peritumorali visualizzati espressione NIS simile a quella della mucosa normale, 4 esposte debole espressione e 7 mancavano espressione NIS tutto. Non ci sono lesioni MALT visualizzati NIS colorazione; È interessante notare che la mucosa normale in prossimità del tumore è stata anche negativo (Tabella 1 e Fig. 2) .table 1 analisi Immunoblot di Na + /l- espressione della proteina symporter nei tumori gastrici
caso N °
Istologia
Sesso
Età
Immunoblot tumore
Immunoblot mucosa normale
1
adenocarcinoma
m 71 -
- 2
linfoma MALT
F
65
-
- 3
MALT lymphoma
F
70
-
-
5
adenocarcinoma
F
54
-
-
7
adenocarcinoma
F
30
-
+
8
adenocarcinoma
M
71
-
-
9
adenocarcinoma
M
69
-
+
10
MALT lymphoma
F
68
-
+++
11
adenocarcinoma
M
71
+
+++
12
adenocarcinoma
M
74
+
+++
13
adenocarcinoma
M
61
-
-
19
adenocarcinoma
M
46
+
+
20
adenocarcinoma
M
50
+
+++
27
adenocarcinoma
M
66
-
+
28
adenocarcinoma
M
68
-
+++
29
adenocarcinoma
M
61
-
+++
35
adenocarcinoma
M
62
+
-
To ottenere una visione più completa espressione di NIS nel tratto digestivo, abbiamo analizzato NIS mediante immunoistochimica in campioni di pazienti diversi. Un totale di 155 campioni di tessuto ottenuti dai tratti gastrointestinali dei 66 pazienti (Tabella 2) è stato studiato, tra cui 42 esofageo, gastrico 53, 11 del piccolo intestino, e 49 campioni di tessuto di grandi intestinali. espressione NIS stata rilevata solo nella mucosa gastrica. Più in particolare, abbiamo osservato espressione NIS nella regione basolaterale delle normali cellule epiteliali della mucosa gastrica superficie sotto forma di espresso, omogenea colorazione lineare (Figg 1G, H;. E 3m). Allo stesso tempo, abbiamo rilevato alcuna espressione NIS nelle cellule mucina contenenti del collo del foveola, nelle cellule parietali e principali, o nelle cellule neuroendocrine. Analogamente, il calice, Paneth, e le cellule epiteliali ciliate di metaplasia intestinale gastrica, così come le cellule colonnari producono muco del colon e l'epitelio squamoso esofageo, dimostrarono NIS negativo (Fig. 3b, q, t, w) .table 2 NIS espressione nei tessuti gastrointestinali umane normali e malati

Numero di campioni
NIS (+)

NIS (-)
Esofago
42
- mucosa normale 4
0 (0%)
4 (100%)
carcinoma a cellule -squamous *
6
0 (0%)
6 (100%)
-adenocarcinoma 4
0 (0%)
4 (100%)
- Barrett- giunzionale /tipo fundus
5
5 (100%)
0 (0%)
- Barrett- metaplasia intestinale
5
0 (0%)
5 (100%)
stomaco
53
- normale
8 Pagina 8 (100%)
0 (0%)
-adenocarcinoma * Pagina 8
0 (0%) Pagina 8 (100%)
-polyp (iperplastica) 10
9 (90%)
1 (10%)
-gastritis
6 Pagina 6 (100%)
0 (0%)
intestino tenue
11
-Normal 4
0 (0%)
4 (100%)
-inflammation 3
0 (0%)
3 (100%)
-polyp 2
0 (0%)
2 (100%)
-adenocarcinoma 2
0 (0%)
2 (100%)
Colon
49
-Normal
8
0 (0%) Pagina 8 (100%)
-inflammation 3
0 (0%)
3 (100%)
-polyp
9
0 (0%)
9 (100%)
-adenocarcinoma *

8 0 (0%)
8 (100%) *
campioni ottenuti dalle corrispondenti tessuti peritumorali sono mostrati in tabella 3; tuttavia, sono inclusi nel numero totale di campioni in questa tabella.
Figura 3 Analisi immunoistochimica di espressione NIS nel tratto gastrointestinale umano. un: normale esofagea epitelio squamoso (ematossilina-eosina /HE /colorazione, ingrandimento originale 100 ×) B: normale esofagea epitelio squamoso: negativo per l'espressione di NIS (ingrandimento originale 100 ×) c: Barrett mucosa (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) d: Barrett mucosa, giunzionale e fondo di tipo metaplasia colonnare: NIS colorazione positiva (ingrandimento originale 100 ×) e: Barrett mucosa con metaplasia intestinale (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) f: Barrett mucosa con metaplasia intestinale: negativo per l'espressione di NIS (ingrandimento originale 100 ×) g: squamose dell'esofago cellule di carcinoma (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) h: squamose carcinoma esofageo cellule: NIS colorazione negativa (ingrandimento originale 100 ×) i: gastrica carcinoma - cellule anello con sigillo - (HE colorazione, ingrandimento originale 200 ×) j: gastrica carcinoma - cellule anello con sigillo - negativo per l'espressione di NIS (ingrandimento originale 200 ×) k: ai confini del adenocarcinoma gastrico, adiacente "normale" mucosa extratumorale: debole, espressione di NIS focale (ingrandimento originale 100 ×) I: a 1 cm dal adenocarcinoma gastrico: definito focale NIS colorazione (ingrandimento originale 400 ×) m: lontano dalla adenocarcinoma gastrico: forte, espressione di NIS lineare (ingrandimento originale 400 ×) n: polipo gastrico (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) o: polipo gastrico: NIS colorazione positiva (ingrandimento originale 100 ×) p: polipo gastrico (HE colorazione, ingrandimento originale 200 ×) q: polipo gastrico con colon-tipo metaplasia: NIS colorazione negativa (ingrandimento originale 200 ×) r : piccola adenocarcinoma dell'intestino (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) s: piccolo adenocarcinoma dell'intestino: NIS colorazione negativa (ingrandimento originale 100 ×) t: mucosa dell'intestino crasso: NIS colorazione negativa (ingrandimento originale 100 ×) v: polipi del colon (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) w: polipi del colon: NIS espressione negativa (ingrandimento originale 100 ×) x: adenocarcinoma del colon (HE colorazione, ingrandimento originale 100 ×) y: adenocarcinoma del colon: negativo per l'espressione di NIS (ingrandimento originale 100 ×)
. espressione di NIS era assente in cancro gastrico, indipendentemente dal suo tipo istologico [adenocarcinoma (n = 4), cellule ad anello con castone (n = 3), papillare (n = 1) e (Fig. 3i-q)]. espressione NIS era rilevabile lungo i margini del tumore in più della metà dei casi e debolmente focally presenti nei casi rimanenti (Tabella 3). Anche a distanza di 1 cm dal margine del tumore, NIS colorazione era debole e focale in tutti i casi in contrasto a quella normale mucosa gastrica (Figg. 2G, H e 3k, I). La caratteristica pattern di espressione membrana plasmatica lineare è stata rilevata solo lontano dal tumore (Fig. 3 m), indicando che l'espressione NIS si perde in prossimità dell'espressione cancer.Table 3 NIS in tumori gastrointestinali e tessuti adiacenti
Localizzazione dei campioni
Numero di campioni
NIS (+)
NIS (-)



espressione lineare
espressione focale




distinto
debole

Esofago
Tumore
6 -
- Francia - Pagina 6
Border
6 -
- -
6
1 centimetro di distanza
6 -
- Francia - Pagina 6
≥ 3 cm di distanza
6
3 *
1 *
- 2
STOMACO
Tumore
7 -
-
- 7
Border 7
-
1 2 4
1 cm di distanza
7 -
2
5 -
≥ 3 cm di distanza
7
1 4 2
-
COLON
Tumore 7
- -
- 7
Border
7 -
- Francia -
7
1 centimetro di distanza 7
- -
- 7
≥ 3 cm di distanza
7 -
- Francia - 7
(* gastro-esofageo giunzione)
Nove spesso iperplastici polipi gastrici erano NIS-positivi (Fig. 3n, o), l'unico negativo è un colon-tipo metaplasia (Fig. 3p, q). I risultati di campioni di pazienti con esofago di Barrett sono stati sorprendenti: cinque giunzionali e fondo di tipo metaplasias colonnari erano NIS positivi (Figura 3c, d.), Mentre cinque mostrando metaplasia intestinale erano costantemente negativi
(Fig 3e, f.). i campioni di pazienti con gastrite visualizzati NIS espressione indipendentemente dalla presenza (4/6) o assenza (2/6) di Helicobacter pylori
(Tabella 2)
. Discussione
il campo di extratiroidea i - trasporti è cambiato notevolmente da quando la vasta revisione pubblicata sull'argomento nel 1961 da Brown-Grant. I principali tessuti nonthyroid vertebrati segnalati ad accumulare I - attivamente tramite NIS sono le ghiandole salivari, la mucosa gastrica, che allattano ghiandola mammaria, della placenta, del plesso coroide, e il corpo ciliare dell'occhio [3, 4, 8, 24]. Con l'eccezione della ghiandola mammaria allattamento, il ruolo fisiologico di I - o altri anioni trasportati da NIS nei tessuti extratiroidei è sconosciuta. Questi sistemi di trasporto NIS mediata tessuto-specifici presentano somiglianze funzionali alla loro controparte tiroide, come un Km per I - da 10 a 30 mM e suscettibilità alla inibizione da perclorato (CIO 4 -) . A differenza di TSH-regolato NIS tiroide e lactationally regolamentati NIS ghiandola mammaria, sia salivare e NIS gastrici sono costitutivamente espressi [6, 25, 26]. NIS è stato rilevato nella membrana basolaterale di tutte le cellule epiteliali duttali nella ghiandola salivare [6], e nella membrana basolaterale delle cellule epiteliali superficiali mucina secernono nello stomaco [6, 13, 15, 27]. Anche se Spitzweg et al
[27] hanno riportato immunocolorazione NIS-specifica in cellule parietali, abbiamo osservato l'espressione di NIS esclusivamente nelle cellule epiteliali di superficie. Wapnir et al
[14] hanno riportato qualche espressione di NIS in un numero limitato di campioni del colon, ma nessuna espressione di NIS nel colon è stato rilevato in questo studio da una immunoistochimica o immunoblot (non mostrato). Ci sono almeno tre possibili spiegazioni per questa discrepanza: espressione di NIS può essere focale piuttosto che diffusa lungo l'intestino crasso, variazioni nei metodi di fissazione possono alterare antigenicità dei tessuti, o microarray overstaining possono derivare dal "effetto bordo" dei piccoli nuclei di tessuto.
NIS trasporta altri anioni con le seguenti affinità apparenti relativi: i - (1.00) ≥ SECn - (0.87) > SCN - (0,34) > CIO 3 - (0,12) > NO 3 - (0,04) [28]. Come indicato in precedenza, i ruoli di I - o altri anioni secreti nel lume del sistema gastrointestinale salivari costitutivamente espressa e NIS gastriche sono sconosciute. I - concentrata nel succo gastrico viene riassorbita nel piccolo intestino e utilizzato per l'ormone tiroideo biosintesi dalla tiroide o escreto mediante filtrazione glomerulare attraverso il rene. Anche se con una minore affinità di me -, il nitrato (NO 3 -) è uno degli altri anioni trasportati da NIS. Nitrato può essere ridotto a nitriti (NO 2 -) da batteri anaerobici facoltativi, e può essere acidificato nello stomaco, generando ossido nitrico (NO), che ha un forte effetto battericida [29, 30]. Infatti, acidificato NO 2 - è battericida contro H. pylori
[31]; questo effetto viene amplificato da tiocianato (SCN -), un'altra NIS substrato [32]. H. pylori
si trova spesso nei pazienti con ulcere gastriche, suggerendo un possibile ruolo causale per questo batteri [33]. Così, si può ipotizzare che se NIS mediata NO 3 - la secrezione si verifica nello stomaco, funzione di NIS potrebbe svolgere un ruolo nel contenere o prevenire H. pylori
linked ulcere gastriche o gastrite cronica. Tuttavia, abbiamo osservato nessun cambiamento nella espressione di NIS in campioni di pazienti con gastrite rispetto ai soggetti normali, indipendentemente dal fatto che H. pylori
era presente
. Espressione e la funzione di NIS sono stati studiati in entrambi i tumori della tiroide e della mammella. Mentre l'espressione di NIS è assente o diminuzione nel 30% dei tumori della tiroide, NIS è in realtà sovraespresso ma non adeguatamente mirati alla membrana plasmatica nel restante 70% [14, 22]. Significativamente, oltre il 70% dei tumori al seno umani esprimono NIS, sollevando la prospettiva del possibile utilizzo del radioiodio nella diagnosi e nel trattamento del carcinoma mammario [6], come è regolarmente e con successo fatto nel trattamento della NIS che esprimono il cancro alla tiroide.
Abbiamo accertato l'espressione di NIS in tumori gastrointestinali effettuando analisi immunoistochimica su biopsie ottenute da 66 pazienti, in parte durante gli interventi chirurgici e in parte durante gli esami endoscopici. Inoltre, 17 campioni chirurgici sono stati esaminati mediante analisi immunoblot. Abbiamo rilevato alcuna colorazione NIS in pazienti con intestinalization o cancro gastrico, che indica che la trasformazione maligna è legata all'espressione di NIS diminuito o soppresso. È interessante notare che la focale colorazione NIS osservata nelle immediate vicinanze di tumori gastrici aumentata gradualmente e divenne lineare come si è proceduto dal tumore. Ciò suggerisce che la perdita di espressione di NIS può precedere cambiamenti morfologici identificabili al microscopio. Si potrebbe ipotizzare che l'espressione di NIS nel apparentemente normale mucosa gastrica potrebbe essere usato per definire il vero margine di sano, diventando così un indicatore potenzialmente utile per diminuire le recidive locali /anastomotica.
In giunzionale e fondo di tipo colonnare metaplasia Barrett mucosa, NIS espressione era intatto; Al contrario, in Barret mucose con intestinalization, espressione di NIS era assente. Un fenomeno simile è stato osservato in polipi gastrici iperplastici con metaplasia intestinale. Questi dati forniscono la spiegazione molecolare per la 99mTcO 4 Risultati -scintigraphic da 30 anni fa [16-18, 20, 21].
Conclusione
Nel loro insieme, i nostri risultati sottolineano la significato prognostico e diagnostico della assenza di espressione di NIS in alterazioni gastriche quando si verifica intestinalization o il cancro. Questo è particolarmente vero in Barrett metaplasia, dal momento che i giunzionali e fondo di tipo metaplasias, in cui NIS è normalmente espresso, rappresentano un rischio molto più basso di trasformazione maligna di metaplasia intestinale, che espone nessuna espressione di NIS e dà luogo a un numero maggiore di displasico alterazioni e adenocarcinomi anche in piccoli (ad esempio, < a 3 cm) lesioni [34]. In conclusione, questo studio suggerisce che l'introduzione di NIS test immunoistochimici in campioni di mucosa gastrica può essere di notevole valore diagnostico Barrett esofagee e gastriche polipi valutare metaplasia intestinale, e come marcatore molecolare primi supplementare nella diagnosi di precancerose o /e cancerose . Le lesioni gastroesofageo
Note
Áron Altorjay, Orsolya Dohan contribuito in maniera uguale a questo lavoro
dichiarazioni
Ringraziamenti
concedere il sostegno:. NIH DK-41544 (NC): Autori 'originale presentato. file per
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L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.
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