Persistente bassa espressione di hZip1 nei carcinomi mucinosi dell'ovaio, del colon, dello stomaco e lung

persistente bassa espressione di hZip1 nei carcinomi mucinosi dell'ovaio, del colon, dello stomaco e del polmone
Abstract
sfondo
mucinoso carcinomi di diversi organi sono morfologicamente simili e potrebbero condividere somiglianze a livello molecolare e biochimiche che possono illuminare la loro patogenesi e gestione influenza. I fattori coinvolti nella patogenesi dei carcinomi mucinosi rimangono sconosciute; che è probabilmente uno contributo alla carenza attuale del biomarker per il rilevamento. Perché i cambiamenti di zinco sono implicati in alcuni tipi di cancro per esempio, della prostata; abbiamo valutato la possibilità di un ruolo simile nei carcinomi mucinosi.
Metodi
L'obiettivo del lavoro attuale è quello di studiare l'espressione di hZip1 mediante immunoistochimica nei carcinomi mucinosi rispetto epiteli non-neoplastica e carcinomi convenzionali. vetrini Tissue microarray contenenti carcinomi mucinosi dell'ovaio (n
= 35), due punti (n
= 51), stomaco (n
= 32) e polmonare (n = 21
) sono stati utilizzati.
I risultati hanno mostrato
hZip1 persistente bassa espressione in mucinoso rispetto ai carcinomi ovarici sierosi e tessuti normali (P
< 0,05), l'adenocarcinoma del colon e mucosa normale (P
< 0,001), e adenocarcinoma gastrico e l'epitelio normale (P
< 0,05). hZip1 anche mostrato bassa espressione in carcinomi mucinosi polmonari.
Conclusioni
hZip1 è costantemente diminuito nei carcinomi mucinosi da una varietà di organi. Nonostante il fatto che questi risultati preliminari è improbabile che siano di grande significato diagnostico, questi risultati suggeriscono che hZip1 gioca un ruolo fondamentale nella carcinogenesi dei tumori mucinosi.
Parole
trasportatore di zinco hZip1 mucinoso carcinomi dell'ovaio Colon Stomaco Lung Sfondo
Gli studi clinici e le evidenze sperimentali hanno dimostrato che i livelli di zinco sono costantemente diminuiti in adenocarcinoma prostatico rispetto ai normali ghiandole della prostata. L'assorbimento transporter ZIP1 zinco, oltre ad altri membri dei geni trasportatore di zinco, è responsabile per l'assorbimento e accumulo di zinco dalla circolazione nelle ghiandole normali contro il gradiente di concentrazione. Le ghiandole prostatica maligni mostrano una down regulation di ZIP1, normalmente una proteina ubiquitaria, espressione che eliminerà l'assorbimento e l'accumulo di zinco intracellulare [1-4].
Contrariamente al ruolo citato dello zinco nella prostata, la il ruolo di espressione hZip1 in adenocarcinomi di altri organi non è mai stato ampiamente esaminato. Non esiste come sfondo conclusivo per il tumore ovarico epiteliale ad esempio che è considerato uno dei meno compresi di tutti i principali tumori umani [5]. L'identificazione delle più importanti alterazioni iniziali di cancro ovarico può facilitare lo sviluppo di metodi migliori per la diagnosi precoce, attraverso la scoperta di epiteliali biomarcatori cancro ovarico, e per lo sviluppo di approcci terapeutici più ottimali che colpiscono le vie molecolari fondamentali [6].
ci sono prove che si riferisce zinco come un potenziale agente soppressore del tumore e ZIP1
trasportatore come un gene soppressore del tumore in alcuni tipi di cancro ovarico epiteliale. Lightman et al. ha mostrato una altamente significativa diminuzione della concentrazione di zinco del tessuto ovarico maligno rispetto alle loro controparti non-neoplastiche [7]. Bae et al. ha mostrato che il trattamento di zinco di OVCAR-3 celle tumorali esercita effetti soppressori con un aumento dell'apoptosi [8]. Il OVCAR-3 è una linea umana epiteliale ovarico cellule di cancro che è stato istituito dalle ascite maligna di un paziente con scarsamente differenziato "adenocarcinoma papillare" delle ovaie [9]. Una correlazione significativa tra una diminuzione dei livelli ematici e zinco cuoio-capelli con un aumento dell'incidenza del cancro ovarico e 'stato segnalato [7, 10]. Questi dati preliminari rendono ragionevole aspettarsi che vi è una differenza nei livelli di zinco tra le cellule maligne e non maligne che possono essere correlate ad alterazioni del trasportatore di zinco assorbimento; presumibilmente ZIP1.
nelle classificazioni correnti di neoplasie ovariche, tumori mucinosi sono classificati come tumori epiteliali di superficie. Primari tumori mucinosi dell'ovaio sono classificati in categorie benigni, borderline, o maligni a seconda delle loro caratteristiche istopatologiche. Le cellule neoplastiche possono essere di tipo gastrointestinale, tipo endocervicale, o miscele di entrambi i tipi di cellule presenti nei tumori seromucinous [11]. Primarie carcinomi invasivi mucinoso dell'ovaio sono molto rari, rappresentando solo il 3-10% di tutti i tumori epiteliali ovarici e tumori metastatici, più comunemente nel tratto gastrointestinale (GIT), sono più comuni [12, 13]. Pertanto, la possibilità che un tumore mucinoso nelle ovaie è metastatico, piuttosto che il carcinoma ovarico primario deve sempre essere intrattenuti. siti primari comuni sono GIT, in particolare l'intestino crasso [14], appendice [15, 16], e del pancreas [17] e meno comunemente dallo stomaco [18]. adenocarcinomi endocervicali di tanto in tanto diffuse per l'ovaio [19].
Abbiamo ipotizzato che i carcinomi mucinosi, a prescindere dal luogo di organi diversi, potrebbero condividere somiglianze a livello molecolare e biochimico, che si manifestano con morfologia simile a diversi siti anatomici. Il sito anatomico, ovviamente, detterà l'approccio chirurgico; Tuttavia, le caratteristiche molecolari e biochimiche potrebbero essere più utili per lo sviluppo e la composizione di protocolli di trattamento adiuvante.
In questo rapporto, si mostra, per la prima volta, un modello coerente di bassa espressione della proteina hZip1 nei carcinomi mucinosi da organi diversi, tra cui l'ovaio, colon, dello stomaco e del polmone. Le prove presentate qui indirettamente supporta la probabilità che ZIP1
gene è un passo essenziale per lo sviluppo di neoplasie mucinose.
Risultati
bassa espressione di hZip1 nei carcinomi ovarici mucinosi rispetto elevata espressione nel carcinoma ovarico sieroso
l'età media dei pazienti con carcinomi ovarici era 51,4 (range di 22-81) anni. Tissue microarray (TMA) composto da 17 normale tessuto ovarico, che sono stati tutti fortemente (3+) positivo per hZip1. Il sessanta per cento (21/35) dei carcinomi mucinosi sono stati negativi (0) debole (1+) positivo per hZip1 (Fig. 1a). Al contrario, l'espressione hZip1 era moderatamente (2+) a forte (3+) positivo nel 91% (138/152) dei carcinomi sierosi (fig. 1b). L'espressione di hZip1 era significativamente più bassa nei carcinomi ovarici mucinosi rispetto al carcinoma sieroso (1.3 vs 2.6; P < 0,001) e tessuto ovarico normale (P = 0,015) (Fig 1c.). Figura. espressione 1 hZip1 in carcinomi mucinosi e non mucinosi dell'ovaio, del colon, dello stomaco e del polmone. analisi IHC è stata eseguita su vetrini microarray di tessuto composto da 35 carcinomi ovarici mucinosi, 152 carcinomi ovarici sierose, 51 carcinomi mucinosi colon, 129 adenocarcinomi del colon convenzionali, 31 carcinomi mucinosi gastrici, 4 adenocarcinomi gastrici convenzionali e 21 carcinomi mucinosi polmonari. un rappresentante ovarico carcinoma mucinoso negativo rispetto a b caso di carcinoma sieroso fortemente positiva per la proteina hZip1. c Diagramma che mostra la media punteggi hZip1 IHC in normali carcinomi ovarici, mucinosi e sierose. d Rappresentante debole del colon carcinoma mucinoso positivo rispetto all'e caso adenocarcinoma del colon fortemente positiva convenzionale per la proteina hZip1. f Diagramma che mostra la media punteggi hZip1 IHC in normale epitelio del colon, mucinosa e adenocarcinomi del colon convenzionali. g Rappresentante negativo carcinoma mucinoso gastrica rispetto a h caso adenocarcinoma gastrico fortemente positiva convenzionale per la proteina hZip1. I diagramma che mostra la media punteggi hZip1 IHC in normale mucosa gastrica, mucinosa e adenocarcinomi gastrici convenzionali. forti polmonari casi j rappresentativi deboli e k positivi mucinosi carcinoma per le proteine ​​hZip1. proteine ​​ZIP1 è stato visualizzato usando DAB con ematossilina di contrasto. Le frecce hanno mostrato i deboli cellule negative /positive mucinose carcinoma. * Vi è una differenza statisticamente significativa
C'è stata una statisticamente significativa espressione inferiore del hZip1 a basso grado sierosa rispetto al carcinoma sieroso di alto grado (P < 0,05). Inoltre, c'è stata una minore espressione di hZip1 a basso grado rispetto ad alto grado carcinomi ovarici mucinosi (P = 0,6). Non c'era alcuna associazione tra stadio clinico e segna hZip1 IHC.
Bassa espressione di hZip1 in carcinomi mucinosi contro un'alta espressione di adenocarcinoma convenzionale del colon
L'età media dei pazienti con carcinoma del colon era 57,4 (range di 20-90 ) anni. TMA comprende 12 tessuto normale del colon, di cui l'83% (10/12) erano moderatamente (2+) a forte (3+) positivo per hZip1. Cinquantacinque per cento (28/51) dei carcinomi mucinosi sono stati negativi (0) debole (1+) positivo per hZip1 (Fig. 1D). Al contrario, l'espressione hZip1 era moderatamente (2+) a forte (3+) positivo nel 96% dei convenzionale adenocarcinoma del colon (124/129) dei casi (Fig. 1e). L'espressione significa di hZip1 era significativamente più bassa nei carcinomi del colon mucinosi (1,7) rispetto ai adenocarcinomi del colon convenzionali (2,8) e normale mucosa del colon (2,2) (P
< 0,001). (Fig. 1f)
hZip1 espressione è stata ridotta in funzione del crescente grado sia tumori mucinosi e non mucinoso del colon con nessuna differenza statisticamente significativa. Non c'era alcuna associazione tra stadio clinico e segna hZip1 IHC.
Bassa espressione di hZip1 in carcinomi mucinosi contro alta espressione in adenocarcinomi convenzionali dello stomaco
L'età media dei pazienti con carcinomi gastrici era 56 (range di 22-78 ) anni. TMA comprende 5 normale dell'epitelio gastrico che sono stati tutti fortemente (3+) positivo per hZip1. Ventidue per cento (7/32) dei carcinomi mucinosi sono stati negativi (0) debole (1+) positivo per hZip1 (Fig. 1 g). Al contrario, tutti i casi di adenocarcinoma convenzionale (n = 4
) erano fortemente (3+) positivo per hZip1 (Fig. 1 ora). L'espressione di hZip1 era significativamente più bassa nei carcinomi mucinosi gastrici rispetto ai adenocarcinoma gastrico convenzionale (2.2 vs 3; P
< 0,05). E normale epitelio gastrico (P = 0,027
) (Fig. 1 decies)
il punteggio medio di hZip1 era significativamente più basso in alta qualità carcinomi mucinosi dello stomaco rispetto ai loro omologhi di basso grado (1,9 vs 2,7, p
< 0,01). Non c'era alcuna associazione tra stadio clinico e segna hZip1 IHC.
Bassa espressione di hZip1 nei carcinomi mucinosi del polmone
L'età media dei pazienti con carcinomi mucinosi polmonari è stata 55.1 (range di 38-71) anni. TMA composto da 21 carcinomi mucinosi polmonari, di cui 1, 3, 4 e 13 casi sono risultati negativi (0), 1+, 2+, 3+ e positivo per l'espressione della proteina hZip1, rispettivamente, con un punteggio medio di 2,4. epitelio polmonare normale in sezioni adiacenti fortemente (3+) esprime hZip1 (Fig. 1 j e k). Non c'era alcuna associazione tra stadio clinico e segna hZip1 IHC.
La tabella 1 riassume i risultati di espressione della proteina hZip1 in tessuti normali, carcinomi mucinosi e non mucinosi dell'ovaio, del colon, dello stomaco e lung.Table 1 espressione hZip1 in condizioni normali , carcinomi mucinosi e non mucinosi dell'ovaio, del colon, dello stomaco e del polmone
diagnosi
hZip1 IHC punteggio
totale
negativo
1 +
2+
3+
dell'ovaio
Normal 0 0

0
17 (100%)
17
carcinomi mucinoso
15 (43%)
6 (17%)
3 (9%)
11 (31%)
35 carcinomi
sieroso
1 (0,7%)
13 (9%)
32 (21%)
106 (70%)
152
Colon
Normal 0 Pagina 2 (17%)
6 (50%)
4 (33%)
12
carcinomi mucinoso Sims 3 (6%)
25 (49%)
7 ( 14%)
16 (31%)
51
adenocarcinomi
1 (1%)
4 (3%)
15 (12%)
109 (84% )
129
stomaco
Normal 0 0

0
5 (100%)
5
carcinomi mucinoso
0
7 (22%)
12 (37%)
13 (41%)
32
adenocarcinomi
0 0

0
4 (100%)
4
Lung
Normal 0 0

0
21 (100%)
21
carcinomi mucinoso
1 (5%)
3 (14%)
4 (19%)
13 (62%)
21
Discussione
Come regola generale, i carcinomi mucinosi rappresentano una piccola frazione di neoplasie in diversi organi, con circa 3-10% tra le neoplasie ovariche, il 7% di tutti i tumori del colon-retto, l'1,5% dei carcinomi gastrici, e molto raramente nel polmone [12, 20]. Rispetto ai convenzionali adenocarcinomi, tumori mucinosi tendono ad essere associati con giovane età, stadio tumorale avanzato e modelli molecolari distinti, come microsatellite instabilità e le mutazioni del BRAF e KRAS
geni [21, 22].
Differenziazione delle primaria del carcinoma ovarico mucinoso da metastasi di altri organi per lo più appendice e colon-retto può essere difficile [13, 23]. Questa differenziazione è fondamentale e di significato clinico dato che i protocolli di trattamento tendono ad essere su misura per ogni sito d'organo. Ad esempio agenti taxani base di platino sono utilizzati nel trattamento dei carcinomi ovarici primari in contrasto con fluorouracile, che è il principale agente chemioterapico utilizzato per il carcinoma metastatico al originari ovaio dal colorectum [24, 25].
Per un tumore essere considerato il carcinoma mucinoso piuttosto che un adenocarcinoma convenzionale dipende dal sito di organi e sistemi di classificazione. Ovariche carcinomi mucinosi mostrano quantità cospicue di mucina intracellulare in oltre il 90% delle cellule tumorali [11]. Al contrario, colorettale carcinoma mucinoso è definita se almeno il 50% del volume del tumore è composto di mucina extracellulare [26]. carcinomi mucinosi sono distinti dai carcinomi anello convenzionali e Sigillo in diversi organi con alterazioni molecolari specifiche e gli esiti clinici [25]. Caratteristiche comuni tra carcinomi ovarici mucinosi e del colon-retto sono una maggiore prevalenza in età più giovane e più grande dimensione del tumore al momento della presentazione. Al contrario, una maggiore percentuale di carcinomi ovarici mucinosi rispetto al carcinoma sieroso sono diagnosticati in una fase bassa, mentre i carcinomi del colon-retto mucinosi sembrano altrettanto probabile che, come carcinomi non mucinosi di presentare in una fase bassa [23, 27, 28].
più di 2 decenni fa, Lightman et al. [7] hanno riportato basso siero e tessuto tumorale zinco in pazienti con tumori ovarici "maligni". Tuttavia, in questa pubblicazione, non si parla di quale tipo di tumori ovarici sono stati inclusi nello studio e non molto informazioni cliniche è stata fornita [7]. Relativamente più recentemente, Bae et al. [8] hanno riportato che il trattamento di OVCAR-3 (maligno linea ovarico cellulare) e il naso (normale linea cellulare ovarica) con zinco-citrato di piombo composto per l'accumulo di zinco indotta più nella prima linea di cellule rispetto al secondo. Ciò ha provocato una diminuzione del numero e l'attività di M-aconitasi cellule in OVCAR-3 con un aumento dell'apoptosi. Gli autori hanno concluso che l'esposizione ad alta concentrazione di zinco previene la proliferazione di OVCAR-3 celle [8]. La linea cellulare OVCAR-3 usato da Bae et al. è una linea di umano ovarico epiteliale delle cellule di cancro che è stato istituito dalle ascite maligna di un paziente con scarsamente differenziato "adenocarcinoma papillare" piuttosto che il carcinoma mucinoso dell'ovaio [8, 9]. Studi più meccanicistici preferibilmente con linee di cellule di carcinoma ovarico mucinose ad esempio, RMUG-L, RMUG-S, MN-1, OMC-1 e MCAS [29] sono raccomandati per esplorare ulteriormente il ruolo dei trasportatori di zinco e di zinco nella patogenesi e almeno teoricamente, gestione influenza dei carcinomi mucinosi.
Noi e gli altri definitivamente stabilito che i livelli di zinco e hZip1 trasportatore sono significativamente diminuiti in adenocarcinomi della prostata. Lo sfondo ed elementi di prova sono completamente ed ampiamente presentati in diverse recensioni e rapporti [1-4]. Questo ci ha incoraggiato ad estendere lo studio nei carcinomi mucinosi impegnativi in ​​diversi organi e per confrontare l'espressione hZip1 in mucinoso contro carcinomi non mucinosi in alcuni di questi organi.
Nostro romanzo scoperta in questo rapporto è che hZip1 ha mostrato costantemente bassa espressione in carcinomi mucinoso dell'ovaio, del colon, dello stomaco e del polmone con alcuna associazione tra stadio clinico e segna hZip1 in uno qualsiasi dei tumori mucinosi. È interessante notare, abbiamo identificato bassa espressione di hZip1 in carcinomi mucinosi rispetto a quelli non mucinosi in tre organi abbiamo effettuato il confronto in, vale a dire; dell'ovaio, del colon e dello stomaco.
In particolare, hZip1 è fortemente espresso in tutti i casi di tessuto ovarico normale ed era moderatamente a fortemente positivo nel 91% dei carcinomi sierosi. Al contrario, il 60% dei carcinomi ovarici mucinosi sono risultati negativi per deboli positivi per l'espressione hZip1. Il secondo dato interessante è che c'è stata una statisticamente significativa espressione inferiore del hZip1 a basso grado ovarico sieroso rispetto ad alto grado di carcinoma sieroso. Anche se non era statisticamente significativa, ancora espressione hZip1 è stato inferiore a basso grado rispetto ad alto grado carcinomi mucinosi. Queste osservazioni possono indicare che i tumori ovarici più alto grado possono acquisire diversi meccanismi di accumulare più di zinco spegnendo i meccanismi inibitori che giù esprimere lo zinco trasportatore hZIP1
gene, o forse altri membri della famiglia del gene trasportatore di zinco.
lo scenario era lo stesso nei carcinomi del colon e dello stomaco con bassa espressione di hZip1 nel carcinoma mucinoso contro alta espressione in adenocarcinomi convenzionali in questi due organi. Nel colon e dello stomaco, il 55% e il 22% dei carcinomi mucinoso erano negativi per debolmente positivo per hZip1 rispettivamente. In contrasto, l'espressione hZip1 era moderatamente a fortemente positivo nel 96% e il 100% degli adenocarcinomi convenzionali, rispettivamente, nel colon e dello stomaco. Il numero degli adenocarcinomi gastrici convenzionali inclusi nel TMA era piccola (n = 45). In contrasto con carcinomi ovarici, espressione hZip1 era diminuita in funzione della crescente grado sia tumori mucinosi e non mucinoso del colon e dello stomaco. Questa osservazione può puntare a diversi meccanismi coinvolti nella progressione del tumore in materia di regolazione della concentrazione di zinco, che hanno bisogno di più studi meccanicistici. Nel polmone, abbiamo anche identificato bassa espressione di hZip1 nei carcinomi mucinosi polmonari. Purtroppo, e grazie alla non-disponibilità di convenzionale adenocarcinoma polmonare diapositive TMA, non abbiamo confrontare l'espressione di hZip1 in carcinomi polmonari mucinosi e convenzionali.
Conclusioni
espressione hZip1 sembra essere costantemente diminuito nei carcinomi mucinosi da una varietà di organi relativi ai tessuti non neoplastici in questi organi. Tuttavia, hZip1 è diminuito anche in funzione del crescente grado sia tumori mucinosi e non mucinoso nel colon e dello stomaco. Questi risultati suggeriscono che hZip1 gioca un ruolo fondamentale nella carcinogenesi di alcuni organi che è particolarmente accentuato nei tumori mucinosi. Ulteriori studi sono necessari per definire con precisione la natura di questo ruolo. Tuttavia, in pratica, c'è poco valore a bassa espressione di hZip1 per la diagnosi differenziale delle carcinomi mucinosi.
Metodi
microarray tissutale (TMA)
Tutte le procedure sono state eseguite in conformità con le leggi vigenti e le linee guida istituzionali con l'approvazione di Comitato istituzionale di revisione. diapositive TMA da noi acquistati Biomax (Rockville, MD) sono stati utilizzati in questo studio. Ovaio scivolo TMA composto da 35, 152, 11 e 6 interpretabile carcinomi mucinoso, ovarici carcinoma sieroso, il cancro al tessuto normale adiacente e tessuti normali (non maligne), rispettivamente, in un tessuto di base singola per ogni caso. Non è noto se i carcinomi mucinoso inclusi nella TMA dei tumori ovarici sono di origine ovarica primaria o tumori metastatici. Colon TMA scorrimento composto da 51, 129 e 12 interpretabili carcinomi mucinosi, adenocarcinomi convenzionali e tessuto normale, rispettivamente, in un tessuto di base singola per ogni caso. Stomaco TMA scivolo composta da 32 carcinomi mucinosi interpretabili, 4 adenocarcinomi convenzionali e 3 casi di non-maligne normale e 2 del tumore adiacente tessuto gastrico normale nelle carote di duplicati per caso. Lung TMA scivolo composta da 21 carcinomi mucinosi interpretabili in un tessuto di base singola per ogni caso.
Immunoistochimica (IHC)
espressione della proteina hZip1 è stata determinata da IHC utilizzando un anticorpo anti-hZip1 dal protocollo standard [1, 4]. Brevemente, i vetrini sono stati TMA deparaffinate in xilene e reidratate mediante incubazione in concentrazioni decrescenti di etanolo. Antigen recupero è stato fatto mediante riscaldamento in 10 mM Tris-EDTA (10 base mM Tris, 1 mM EDTA ,, 0,05% Tween 20, pH9.0) tampone a 98 ° C per 20 min, IHC colorazione è stata effettuata incubando i vetrini in 5% BlokHen (AvasLabs, Tigard, Oregon) seguita da incubazione overnight a 4 ° C con hZip1 anticorpi nel 5% BlokHen seguita da incubazione con rafano capra anticorpo secondario anti- pollo IgY perossidasi etichettata in una diluizione di 1: 200 (AvesLabs, Tigard , Oregon). Colore è stato sviluppato con DAB + substrato cromogeno e ematossilina è stato utilizzato come di contrasto.
Tutte le sezioni sono state esaminate con un (BX53) microscopio Olympus. Le immagini sono state elaborate con il software standard cellSens XV Image Processing (Olympus delle Americhe, Center Valley, PA). IHC punteggio è stato eseguito da un consiglio anatomo-patologo certificata (MMD). La comparsa di membrana citoplasmatica associato hZip1 immuno-positività delle cellule epiteliali ghiandolari è stato utilizzato per il punteggio come precedentemente descritto [1, 4]. Tumore intensità di colorazione è stato semiquantitativamente segnato come negativo (falsi negativi), debole (1+) (< 10%), moderata (2+) (10-50%) e forte (3+) (> 50%) positivi a seconda sulla percentuale di cellule positive. analisi statistica
I punteggi medi di espressione hZip1 in diverse categorie sono stati analizzati da t di Student
-Test. I punteggi IHC sono stati considerati nominale per scoprire il significato. P
≤ 0,05 è stato considerato significativo
Abbreviazioni
IHC:.
Immunoistochimica
TMA:
Tissue microarray


hZip1:
zinco umana membro trasportatore 1
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Questo lavoro è finanziato dal premio valorizzazione ricerca clinica e traslazionale dal Dipartimento di Patologia , Microbiologia e Immunologia a MM DESOUKI.
Competere interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
autori contributi
MMD e OF hanno partecipato al disegno dello studio, e l'interpretazione dei dati. MMD, RBF e LC partecipato alla creazione dei dati. MMD concepito dello studio, effettuato l'analisi dei marcatori immunoistochimici ed eseguito analisi statistica. Tutti gli autori redatti, letto e approvato il manoscritto finale.

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