faible expression persistante de hZip1 dans les carcinomes mucineux de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon

faible expression persistante de hZip1 dans les carcinomes mucineux de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon
Résumé de l'arrière-plan
carcinomes mucineux de différents organes sont morphologiquement semblables et pourrait partager des similitudes au niveau moléculaire et biochimiques qui peuvent éclairer leur la pathogenèse et la gestion de l'influence. Les facteurs impliqués dans la pathogenèse des cancers mucineux restent inconnus; qui est probablement l'un contributeur à la pénurie actuelle de biomarqueurs pour la détection. Parce que les changements de zinc sont impliqués dans certains cancers, par exemple, de la prostate; nous avons évalué la possibilité d'un rôle similaire dans les carcinomes mucineux.
Méthodes
Le but du travail actuel est d'étudier l'expression de hZip1 par immunohistochimie dans les carcinomes mucineux par rapport aux épithéliums non néoplasique et les carcinomes classiques. diapositives microarray de tissu contenant des carcinomes mucineux de l'ovaire (n
= 35), du côlon (n
= 51), de l'estomac (n
= 32) et du poumon (n
= 21) ont été utilisés.
Résultats
hZip1 ont montré une faible expression persistante dans mucinous par rapport aux carcinomes ovariens séreux et les tissus normaux (P
< 0,05), adénocarcinome colique et de la muqueuse normale (P
< 0,001), et adénocarcinome gastrique et l'épithélium normal (P
< 0,05). hZip1 a également montré une faible expression dans les carcinomes mucineux pulmonaires.
Conclusions
hZip1 est constamment diminué dans les carcinomes mucineux à partir d'une variété d'organes. Malgré le fait que ces résultats préliminaires sont peu susceptibles d'être d'une grande importance diagnostique, ces résultats suggèrent que hZip1 joue un rôle fondamental dans la carcinogenèse des tumeurs mucineuses.
Mots-clés
Zinc transporteur hZip1 mucineux carcinomes Ovaire Colon Estomac Lung Contexte
des études cliniques et des données expérimentales ont établi que les niveaux de zinc sont constamment diminué en adénocarcinome de la prostate par rapport aux glandes prostatiques normales. L'absorption Zip1 transporteur de zinc, ainsi que d'autres membres des gènes de transporteurs de zinc est responsable de l'absorption et l'accumulation de zinc à partir de la circulation sanguine dans les glandes normales contre le gradient de concentration. Les glandes prostatiques malignes présentent une régulation à la baisse de Zip1, habituellement une protéine exprimée de manière ubiquitaire, expression qui permettra d'éliminer l'absorption et l'accumulation du zinc par voie intracellulaire [1-4].
Par contraste avec le rôle précité de zinc dans la prostate, le rôle de l'expression hZip1 dans les adénocarcinomes d'autres organes n'a pas déjà été examinée en détail. Il n'existe pas tel contexte concluante pour le cancer épithélial de l'ovaire par exemple qui est considéré comme l'un des moins bien compris de toutes les grandes tumeurs malignes humaines [5]. Identification des plus importantes modifications initiales de cancer de l'ovaire peut faciliter le développement de meilleures méthodes de diagnostic précoce, grâce à la découverte de biomarqueurs du cancer épithélial de l'ovaire, et pour le développement d'approches thérapeutiques plus optimales qui ciblent les voies moléculaires clés [6].
On constate que le zinc se rapporte à titre d'agent suppresseur de tumeur potentiel et le transporteur de ZIP1 comme un gène suppresseur de tumeur dans certains cancers épithéliaux de l'ovaire. Lightman et al. ont montré une diminution très significative de la concentration en zinc de tissus ovariens malins par rapport à leurs homologues non néoplasiques [7]. Bae et al. a montré que le traitement au zinc de cellules OVCAR-3 exerce des effets suppresseurs de tumeur à une augmentation de l'apoptose [8]. Le OVCAR-3 est une lignée de l'ovaire épithélial humain de cellules cancéreuses qui a été établie à partir des ascites malignes d'un patient avec peu différencié "adénocarcinome papillaire" de l'ovaire [9]. Une corrélation significative entre une diminution des taux sanguins de zinc et du cuir chevelu des cheveux avec une augmentation de l'incidence du cancer de l'ovaire a été rapporté [7, 10]. Ces données préliminaires permettent raisonnable de penser qu'il existe une différence entre les niveaux de zinc entre les cellules malignes et non malignes qui peuvent être liées à une altération du transporteur d'absorption de zinc; vraisemblablement Zip1.
Dans les classifications actuelles de néoplasmes ovariens, tumeurs mucineuses sont classés comme des tumeurs épithéliales de surface. tumeurs mucineuses primaires de l'ovaire sont classés en catégories bénignes, borderline ou malignes en fonction de leurs caractéristiques histopathologiques. Les cellules néoplasiques peuvent être de type gastro-intestinal, du type endocervical, ou des mélanges des deux types de cellules qui existent dans les tumeurs seromucinous [11]. carcinomes mucineux primaire invasive de l'ovaire sont très rares, ne représentant que 3-10% de toutes les tumeurs épithéliales de l'ovaire et des tumeurs métastatiques, le plus souvent à partir du tractus gastro-intestinal (GIT), sont plus fréquents [12, 13]. Par conséquent, la possibilité qu'une tumeur mucineuse dans l'ovaire est métastatique plutôt que le carcinome ovarien primaire doit toujours être diverti. sites principaux courants sont GIT, surtout le gros intestin [14], appendice [15, 16], et du pancréas [17] et moins souvent de l'estomac [18]. adénocarcinomes Endocervical parfois répartis à l'ovaire [19].
Nous avons supposé que les carcinomes mucineux, quel que soit le site d'organes différents, peuvent partager des similitudes au niveau moléculaire et biochimique, qui se manifestent par une morphologie similaire à différents sites anatomiques. Le site anatomique sera évidemment dicter l'approche chirurgicale; Cependant, les caractéristiques moléculaires et biochimiques pourraient être plus utiles dans le développement et la composition des protocoles de traitement adjuvant.
Dans ce rapport, nous montrons, pour la première fois, un modèle cohérent de faible expression de la protéine hZip1 dans les carcinomes mucineux de différents organes, y compris l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon. Les données présentées ici indirectement soutient la probabilité que le gène ZIP1 de est une étape essentielle dans le développement de néoplasmes mucineuses.: Résultats
faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux ovarien par rapport à une forte expression dans les carcinomes ovariens séreux
L'âge moyen des patients atteints de carcinomes ovariens était de 51,4 (intervalle de 22-81 ans). microréseau tissulaire (TMA) composé de 17 tissu ovarien normal, qui ont tous été fortement (3+) positif pour hZip1. Soixante pour cent (21/35) des carcinomes mucineux étaient négatifs (0) à faible (1+) positif pour hZip1 (Fig. 1a). En revanche, l'expression hZip1 était modérément (2+) à fortement (3+) positif dans 91% (138/152) des carcinomes séreux (Fig. 1b). L'expression de hZip1 était significativement plus faible dans les carcinomes mucineux de l'ovaire par rapport à un carcinome séreux (1,3 contre 2,6; P < 0,001) et le tissu ovarien normal (P = 0,015) (figure 1c.). Figue. 1 'expression de hZip1 dans les cancers mucineux et non de mucine de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon. l'analyse IHC a été réalisée sur des lames de microréseaux de tissus constitués de 35 carcinomes mucineux ovarien, 152 carcinomes ovariens séreux, 51 carcinomes mucineux colique, 129 adénocarcinomes colique classiques, 31 carcinomes mucineux gastriques, 4 adénocarcinomes gastriques conventionnels et 21 carcinomes mucineux pulmonaires. un carcinome mucineux ovarien négatif représentant comparé à b cas de carcinome séreux fortement positif pour la protéine hZip1. c Schéma montrant les scores moyens hZip1 IHC dans les carcinomes ovariens, mucineuses et séreuses normales. d faible carcinome mucineux colique positif représentant par rapport à l'e cas d'adénocarcinome fortement positif classique colique pour la protéine hZip1. f Schéma montrant les scores moyens hZip1 IHC dans l'épithélium colique normale, mucineux et adénocarcinomes colique classiques. g représentant négatif carcinome mucineux gastrique par rapport à h cas d'adénocarcinome gastrique fortement positive conventionnelle pour la protéine hZip1. i diagramme montrant les scores moyens hZip1 IHC dans la muqueuse gastrique normale, mucineux et adénocarcinomes gastriques conventionnels. j représentatifs forts cas faibles et k positifs pulmonaires mucineuses de carcinome pour la protéine hZip1. protéine ZIP1 a été visualisé en utilisant DAB avec hématoxyline de contraste. Les flèches montrent les faibles cellules négatives /positives mucineuses de carcinome. * Il n'y a de différence statistiquement significative
Il y avait une expression significativement plus faible de hZip1 en bas grade séreuse par rapport à haut grade carcinomes séreux (P < 0,05). En outre, il y avait une expression inférieure de hZip1 en bas grade par rapport à haut grade carcinomes mucineux ovarien (P = 0,6). Il n'y avait pas d'association entre le stade clinique et scores hZip1 IHC.
Faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux par rapport à une expression élevée dans l'adénocarcinome conventionnel du colon
L'âge moyen des patients atteints de carcinomes colique était de 57,4 (intervalle de 20-90 ) années. TMA composé de 12 tissu colique normale dont 83% (10/12) étaient modérément (2+) à fortement (3+) positif pour hZip1. Cinquante-cinq pour cent (28/51) des carcinomes mucineux étaient négatifs (0) à faible (1+) positif pour hZip1 (Fig. 1d). En revanche, l'expression hZip1 était modérément (2+) à fortement (3+) positif dans 96% des adénocarcinomes du côlon classique (124/129) des cas (Fig. 1e). L'expression moyenne de hZip1 était significativement plus faible dans les carcinomes mucineux colique (1,7) par rapport à adénocarcinomes colique classiques (2,8) et de la muqueuse colique normale (2.2) (P
< 0,001). (Fig. 1f)
hZip1 l'expression a été diminuée en fonction de l'augmentation de grade dans les deux tumeurs mucineuses et non mucineuses du côlon sans différence statistiquement significative. Il n'y avait pas d'association entre le stade clinique et scores hZip1 IHC.
Faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux par rapport à une expression élevée dans les adénocarcinomes classiques de l'estomac
L'âge moyen des patients atteints de carcinomes gastriques était de 56 (gamme de 22-78 ) années. TMA composé de 5 l'épithélium gastrique normale qui ont tous été fortement (3+) positif pour hZip1. Vingt-deux pour cent (7/32) des carcinomes mucineux étaient négatifs (0) à faible (1+) positif pour hZip1 (Fig. 1g). En revanche, tous les cas d'adénocarcinome classiques (n
= 4) étaient fortement (3+) positif pour hZip1 (Fig. 1 h). L'expression de hZip1 était significativement plus faible dans les carcinomes mucineux gastriques par rapport à l'adénocarcinome gastrique conventionnel (2,2 contre 3; P
< 0,05). Et normal épithélium gastrique (P = 0,027
) (Fig. De 1i)
le score moyen de hZip1 était significativement plus faible dans le haut grade carcinomes mucineux de l'estomac par rapport à leurs homologues de bas grade (1,9 contre 2,7, p
< 0,01). Il n'y avait pas d'association entre le stade clinique et scores hZip1 IHC.
Faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux du poumon
L'âge moyen des patients atteints de carcinomes mucineux pulmonaires a été de 55,1 (intervalle de 38-71 ans). TMA composé de 21 carcinomes mucineux pulmonaires, dont 1, 3, 4 et 13 cas étaient négatifs (0), 1+, 2+, 3+ et positif pour l'expression des protéines hZip1, respectivement avec un score moyen de 2,4. épithélium pulmonaire normal dans les sections adjacentes fortement (3+) exprime hZip1 (Fig. 1j et k). Il n'y avait pas d'association entre le stade clinique et scores hZip1 IHC.
Le tableau 1 résume les résultats de hZip1 expression de la protéine dans les tissus normaux, les carcinomes mucineux et non mucineuses de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et lung.Table 1 hZip1 expression normale , les carcinomes mucineux et non mucineuses de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon
total
négatif de diagnostic
hZip1 IHC pointage
1 +
2+ 3+

normal
Ovaire 0
0
0
17 (100%)
17
carcinomes mucineux
15 (43%)
6 (17%)
3 (9%)
11 (31%)
35 carcinomes
séreuses
1 (0,7%)
13 (9%)
32 (21%)
106 (70%)
152
Colon
normal
0
2 (17%)
6 (50%)
4 (33%)
12
carcinomes mucineux
3 (6%)
25 (49%)
7 ( 14%)
16 (31%)
51
adénocarcinomes
1 (1%)
4 (3%)
15 (12%)
109 (84% )
129
estomac normal
0
0
0
5 (100%)
5
carcinomes mucineux
0
7 (22%)
12 (37%)
13 (41%)
32
adénocarcinomes
0
0
0
4 (100%)
4
normal
Lung 0
0
0
21 (100%)
21
carcinomes mucineux
1 (5%)
3 (14%)
4 (19%)
13 (62%)
21
Discussion
en règle générale, les carcinomes mucineux représentent une petite fraction des néoplasmes dans différents organes avec environ 3-10% chez les néoplasmes de l'ovaire, 7% de tous les cancers colorectaux, 1,5% des carcinomes gastriques, et très rarement dans les poumons [12, 20]. Par rapport aux adénocarcinomes classiques, les tumeurs mucineuses ont tendance à être associée à jeune âge, le stade tumoral avancé, et des modèles moléculaires distincts, tels que l'instabilité des microsatellites et des mutations du gène BRAF et KRAS de gènes [21, 22].
Différenciation primaire carcinome mucineux ovarien de métastases d'autres organes principalement annexe et colorectum peut être difficile [13, 23]. Cette différenciation est essentielle et d'importance clinique étant donné que les protocoles de traitement ont tendance à être adaptées à chaque site d'organes. Par exemple, des agents de taxanes à base de platine sont utilisés dans le traitement des carcinomes ovariens primaires contrairement à fluorouracile qui est le principal agent chimiothérapeutique utilisé pour un carcinome métastatique des ovaires à l'origine du côlon et du rectum [24, 25]. Le plus pour une tumeur être considéré comme un carcinome mucineux plutôt que d'un adénocarcinome conventionnel dépend sur place d'organes et systèmes de classification. les cancers de l'ovaire mucineux montrent des quantités remarquables de la mucine intracellulaire dans plus de 90% des cellules tumorales [11]. En revanche, le carcinome mucineux du côlon est définie si au moins 50% du volume de la tumeur est composée de mucine extracellulaire [26]. carcinomes mucineux sont distincts des carcinomes annulaires classiques et chevalières dans différents organes avec des altérations moléculaires spécifiques et les résultats cliniques [25]. Les caractéristiques communes entre les carcinomes mucineux ovarien et colorectal comprennent une prévalence plus élevée à un plus jeune âge et la taille de la tumeur plus grande à la présentation. En revanche, une proportion plus élevée de carcinomes mucineux ovarien par rapport aux carcinomes séreux sont diagnostiqués à un stade faible, alors que les carcinomes colorectaux mucineuses semblent tout aussi susceptibles que les carcinomes non-mucineuses de présenter à un stade faible [23, 27, 28].
Il y a plus de 2 décennies, Lightman et al. [7] ont rapporté un faible taux sérique et le tissu tumoral zinc chez les patients atteints de tumeurs malignes de l'ovaire "". Cependant, dans cette publication, aucune mention de quel type de tumeurs de l'ovaire ont été inclus dans l'étude et pas beaucoup d'informations cliniques ont été fournies [7]. Relativement plus récemment, Bae et al. [8] ont rapporté que le traitement de OVCAR-3 (ligne maligne ovarienne cellulaire) et NEZ (lignée cellulaire ovarienne normale) avec du zinc-citrate composé de plomb à l'accumulation de zinc induite plus dans la lignée cellulaire ancien que celui-ci. Il en est résulté une diminution du nombre et de l'activité de M-aconitase cellule OVCAR-3 à une augmentation de l'apoptose. Les auteurs ont conclu que l'exposition à une forte concentration de zinc empêche la prolifération des cellules OVCAR-3 [8]. La ligne OVCAR-3 cellule utilisée par Bae et al. est une ligne épithélial de l'ovaire humain des cellules cancéreuses qui a été établi à partir des ascites malignes d'un patient avec peu différencié "adénocarcinome papillaire" plutôt que le carcinome mucineux de l'ovaire [8, 9]. Des études plus mécanistes de préférence avec des lignées de cellules de carcinome ovarien mucineuses, par exemple, RMUG-L, RMUG-S, MN-1, OMC-1 et MCAS [29] sont recommandés pour explorer davantage le rôle du zinc et des transporteurs dans la pathogenèse et au moins théoriquement, la gestion de l'influence des carcinomes mucineux.
Nous et d'autres de façon concluante établi que les niveaux de zinc et hZip1 transporteur sont significativement diminuées dans les adénocarcinomes de la prostate. L'arrière-plan et des preuves sont entièrement et largement présentés dans plusieurs revues et rapports [1-4]. Cela nous a encouragés à étendre l'étude dans les carcinomes mucineux difficiles dans différents organes et de comparer l'expression de hZip1 en mucinous contre les carcinomes non mucineux dans certains de ces organes.
Notre nouvelle découverte dans ce rapport est que hZip1 montré constamment faible expression dans carcinomes mucineux de l'ovaire, du côlon, de l'estomac et du poumon avec aucune association entre le stade clinique et scores hZip1 dans l'une des tumeurs mucineuses. Fait intéressant, nous avons identifié une faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux par rapport à ceux non mucineux dans trois organes que nous avons effectués dans la comparaison, à savoir; ovaire, du côlon et de l'estomac.
Plus précisément, hZip1 est fortement exprimé dans tous les cas de tissu ovarien normal et était modérément à fortement positive dans 91% des carcinomes séreux. En revanche, 60% des carcinomes mucineux ovarien étaient négatifs à faiblement positif pour l'expression hZip1. La deuxième conclusion intéressante est qu'il y avait une expression significativement plus faible de hZip1 en bas grade ovarien séreux par rapport à un carcinome séreux de haut grade. Bien qu'il ne soit pas statistiquement significative, encore l'expression hZip1 était plus faible dans de bas grade par rapport à haut grade carcinomes mucineux. Ces observations peuvent indiquer que les tumeurs de l'ovaire de grade supérieur peuvent acquérir des mécanismes différents pour accumuler davantage de zinc en éteignant les mécanismes inhibiteurs qui vers le bas exprimer le gène de transporteur de zinc hZIP1, ou bien d'autres membres de la famille de gène de transporteur de zinc.
le scénario était le même dans les carcinomes du côlon et de l'estomac avec une faible expression de hZip1 dans le carcinome mucineux par rapport à une expression élevée dans les adénocarcinomes conventionnels dans ces deux organes. Dans le côlon et de l'estomac, 55% et 22% des carcinomes mucineux étaient négatifs à faiblement positif pour hZip1, respectivement. En revanche, l'expression hZip1 est modérément à fortement positif dans 96% et 100% des adénocarcinomes classiques, respectivement au niveau du côlon et de l'estomac. Le nombre d'adénocarcinomes gastriques conventionnels inclus dans la TMA était petite (n = 45). Contrairement aux carcinomes ovariens, l'expression hZip1 a été diminuée en fonction de l'augmentation de qualité dans les tumeurs mucineux et non mucineux du côlon et de l'estomac. Cette observation peut indiquer les différents mécanismes impliqués dans la progression des tumeurs en ce qui concerne la régulation de la concentration en zinc qui a besoin d'études plus mécanistiques. Dans le poumon, nous avons également identifié une faible expression de hZip1 dans les carcinomes mucineux pulmonaires. hZip1 expression de Malheureusement, et en raison de non-disponibilité des diapositives TMA d'adénocarcinome du poumon classique, nous ne comparons l'expression de hZip1 dans les carcinomes pulmonaires mucineuses et conventionnelles. de Conclusions semble être constamment diminué dans les carcinomes mucineux d'une variété des organes par rapport aux tissus non néoplasiques dans ces organes. Cependant, hZip1 est également diminuée en fonction de l'augmentation de grade dans les deux tumeurs mucineuses et non mucineux dans le côlon et de l'estomac. Ces résultats suggèrent que hZip1 joue un rôle fondamental dans la carcinogenèse de certains organes qui est particulièrement accentué dans les tumeurs mucineuses. Des études supplémentaires sont nécessaires pour définir précisément la nature de ce rôle. Cependant, en pratique, il y a peu de valeur dans une faible expression de hZip1 pour le diagnostic différentiel des carcinomes mucineux.
Méthodes
tissue microarrays (AGT)
Toutes les procédures ont été réalisées dans le respect des lois et des directives institutionnelles avec l'approbation du Comité d'examen institutionnel. diapositives TMA achetés à partir de US Biomax (Rockville, MD) ont été utilisés dans la présente étude. Ovaire slide TMA composé de 35, 152, 11 et 6 carcinomes interprétable mucineux, carcinomes séreux de l'ovaire, le cancer du tissu normal adjacent et les tissus normaux (non malignes), respectivement dans un noyau de tissu unique par cas. On ne sait pas si les carcinomes mucineux inclus dans la TMA des tumeurs de l'ovaire sont d'origine ovarienne primaire ou des tumeurs métastatiques. Colon TMA diaporama composé de 51, 129 et 12 carcinomes mucineux interprétables, adénocarcinomes classiques et les tissus normaux, respectivement dans un noyau de tissu unique par cas. Estomac TMA slide composé de 32 carcinomes mucineux interprétables, 4 adénocarcinomes classiques et 3 cas de tissu gastrique normale non maligne normale et 2 tumeur adjacente dans les noyaux dupliqués par cas. Lung TMA diaporama composé de 21 carcinomes mucineux interprétables dans un noyau de tissu unique par cas.
Immunohistochimie (IHC)
hZip1 expression de la protéine a été déterminée par IHC en utilisant un anticorps anti-hZip1 par protocole standard [1, 4]. Brièvement, les lames ont été déparaffinées TMA dans du xylène et réhydratées par incubation dans des concentrations décroissantes d'éthanol. La récupération d'antigène a été effectuée par chauffage dans 10 mM de Tris-EDTA (10 mM de base Tris, 1 mM d'EDTA ,, 0,05% de Tween 20, pH 9,0) tampon à 98 ° C pendant 20 minutes, la coloration IHC a été réalisée par incubation de diapositives 5% BlokHen (AvasLabs, Tigard), suivie d'une incubation pendant une nuit à 4 ° C avec hZip1 anticorps dans 5% BlokHen suivie d'une incubation avec raifort anticorps secondaire de chèvre d'IgY anti poulet marqué à la peroxydase à une dilution de 1: 200 (AvesLabs, Tigard , Oregon). La couleur a été développé avec DAB + substrat chromogène et hématoxyline a été utilisé comme contre-coloration.
Toutes les sections ont été examinées avec un Olympus (BX53) microscope. Les images ont été traitées avec le logiciel cellSens standard XV de traitement d'image (Olympus Corporation des Amériques, Center Valley, PA). IHC notation a été effectuée par un pathologiste anatomique conseil certifié (MMD). L'apparition de la membrane cytoplasmique et associée hZip1 immuno-positivité des cellules épithéliales glandulaires est utilisé pour marquer comme décrit précédemment [1, 4]. intensité tumorale de coloration a été notée comme semi-quantitative négative (pas de coloration), faible (1+) (< 10%), modérée (2 +) (10-50%) et forte (3+) (> 50%) positif selon sur le pourcentage de cellules positives. l'analyse statistique
les scores moyens d'expression hZip1 dans différentes catégories ont été analysées par t de Student
-Test. Les scores IHC ont été considérés comme nominale de trouver une signification. P
≤ 0,05 a été considérée comme significative
abréviations
IHC:.
Immunohistochimie
TMA:
microréseau tissulaire


hZip1:
zinc humain membre transporteur 1
Déclarations Remerciements
Ce travail est financé par attribution d'amélioration de la recherche clinique et translationnelle du Département de Pathologie , microbiologie et immunologie à MM Desouki.
intérêts concurrents
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. MMD les contributions de
auteurs et dE ont participé à la conception de l'étude et l'interprétation des données. MMD, RBF et LC ont participé à la création de données. MMD conçu de l'étude, réalisée l'analyse des marqueurs immunohistochimiques et de réaliser une analyse statistique. Tous les auteurs ont rédigé, lu et approuvé le manuscrit final.

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