PLoS One: Mangiferin mérsékli a gyomorfekély az ischaemia /reperfúzió Rats: bevonása a PPAR-γ, NF-kB és Nrf2 /HO-1 jelátviteli

absztrakt katalógusa

Mangiferin (MF), egy xanthonoid származó Mangifera indica, bebizonyosodott, hogy a gátló és antioxidáns gyomorvédő hatása ellen különböző gyomorfekély modellek Azonban a molekuláris mechanizmust korábban nem tisztázott. Ezért a jelen vizsgálat célja az volt, hogy teszteljék annak moduláló hatása számos jelátviteli segítségével ischaemia /reperfúzió modellben az első alkalommal. Az állatokat kezeltük MF, omeprazol (OMP), és a jármű. A mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy az MF közvetített annak gasztroprotektív hatását részben keresztül indukáló expressziójának Nrf2, HO-1 és a PPAR-γ együtt mTOR gátlása miatt csökken, hogy az NF-kB. Meglepő módon, a hatás a MF, főleg a nagy dózisú, meghaladta által közvetített OMP kivéve Nrf2. A molekuláris eredmények tükröződtek a biomarkerek mért, ahol az antioxidáns hatása MF nyilvánult növelésével teljes antioxidáns kapacitás és a glutation, amellett normalizálása malondialdehid szinten. Továbbá, MF csökkent az I /R-indukálta nitrogén-oxid magasság, amely hatás jobb volt, mint az OMP. A szérumban, MF, dózisfüggően, fokozott endothelialis nitrogén-oxid-szintáz, miközben csökkentette az indukálható izoforma. Ami a gyulladásgátló hatása MF, csökkentette a szérum szint az IL-1β és az SE-szelektin, hatásokat, amelyek tükrözött a szöveti szintje mieloperoxidáz, a neutrofil infiltráció markert. Ezen túlmenően, az MF rendelkezett antiapoptotikus karaktert bizonyít felemelő Bcl-2 szint és csökkenti, hogy a kaszpáz-3 egy dózisfüggő sorrendben. A következtetés, a célzott, gyomorvédő mechanizmusait MF közvetített, részben a moduláció az oxidatív stressz, gyulladás és apoptózis esetleg keresztül Nrf2 /HO-1, PPAR-γ /NF-kB jelátviteli. Katalógusa

Citation Mahmoud-Awny M, Attia AS, Abd-Ellah MF, El-Abhar HS (2015) Mangiferin mérsékli a gyomorfekély iszkémia /reperfúzió Rats: bevonása a PPAR-γ, NF-kB és Nrf2 /HO-1 jelátviteli. PLoS ONE 10 (7): e0132497. doi: 10,1371 /journal.pone.0132497 katalógusa

Szerkesztő: Ashraf B. Abdel-Naim, GYTK, Ain Shams University, Egyiptom katalógusa

Beérkezett: március 18, 2015; Elfogadva: június 15, 2015; Megjelent: július 21, 2015 katalógusa

Copyright: © 2015 Mahmoud-Awny et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra katalógusa

Az adatok elérhetősége: Minden lényeges adatot belül a papír. katalógusa

Forrás: a szerzők nem támogatja vagy finanszírozási jelenteni. katalógusa

Érdekütközés: a szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. katalógusa

Bevezető

alatt gyomorfekély betegség jólétét upshots gyűlt szorongást az egyensúlyt a romboló és a védő eseményeket. Oxidatív stressz egy kulcsfontosságú tényező, amely szül gyomorfekély és az eredményeket a túltermelés a szabad gyökök (FR-ek) [1]. A gyomor iszkémia /reperfúzió (I /R) archetípus utánozza a stressz indukálta gyomorfekély, amely esetben, a megemelkedett FR, nitrogén-oxid (NO), leukocita adhéziós molekula "E-szelektin" [2], a neutrofil infiltráció, [3] és redox-kiegyensúlyozatlanság [4] jelentős szerepet játszik a betegségnek a kialakulásában. Hasonlóképpen, a nukleáris faktor-kappa B (NF-kB), egy redox-érzékeny transzkripciós faktor, kulcsfontosságú szerepe az I /R károsodás [5]. Ez expresszióját szabályozza számos gén társuló gyulladás és sejtkárosodás, mint az interleukin (IL) -1β, -6, celluláris adhéziós molekulák és az indukálható nitrogén-oxid-szintáz (iNOS). Másrészt, több tényező közvetítik a gasztroprotektív ellen oxidatív sérülés enyhítésében a gyulladásos választ, ezek közé tartoznak a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) -γ [6, 7], és heamoxygenase-1 (HO-1) [8]. Az utóbbi a indukálható izoformájának HO amely válaszol stresszek, például az oxidatív stressz, és továbbra is széles körben, mint egy védekező mechanizmus az oxidatív szöveti sérülés [9].

Az egyik transzkripciós szabályozó HO-1 a nukleáris faktor-E2 kapcsolatos faktor-2 (Nrf2) [9], amely lokalizált a citoplazmában normál körülmények között és kölcsönhatásba lép Keap1 (molekuláris érzékelő cisztein-gazdag fehérje Kelch-szerű ECH tömörítő protein 1), hogy gyorsan lebomlik által az ubiquitin-proteaszóma reakcióút [10, 11]. Ellenkezőleg, az oxidatív stressz alatt feltételek, Keap1 oxidálódik és Nrf2 ubikvitináció csökken [11], felszabadító, így Nrf2 származó Keap1. Nrf2 ezután transzlokálódik a sejtmagba lekötésének az antioxidáns válasz eleme a megcélzott gén promoter [12, 13], amelyek közvetlen transzaktivációs a kódoló géneket. Ezek a gének közé tartozik számos enzimatikus antioxidáns és méregtelenítő gének, mint például a glutation (GSH) peroxidáz /reduktáz, a HO-1, és a GSH-S-transzferáz [14].

Mangiferin (MF), egy természetesen előforduló glucosylxanthone, rendelkezik a gyomorvédő hatás via katalógusa a gátló és antioxidáns aktivitása, igazolt különböző állati modell gyomorfekély [15], de nem az I /R modell, ami a cél a jelenlegi munkáját. MF jelentették, hogy közvetítsen antioxidáns aktivitását különböző szintjein az oxidatív szekvencia. Ez létrehoz MF fenoxi gyököket és kötődik a fémionok (Fe ^{2 + /3 +) formájában egy stabil MF-vas-komplexet, amely nem teszi lehetővé a generációs hidroxil (OH) gyökök és /vagy oxo-ferryl csoportok és scavenges lipid peroxi /alkoxi-csoport, és ezáltal, miközben a celluláris oxidációs-antioxidáns egyensúly [16]. Annak ellenére, hogy a részletes celluláris reakciókat leírtak, azonban a molekuláris jelátviteli nem foglalkoztak előtt. Katalógusa}

A molekuláris szinten, a jelenlegi cél az volt, hogy felmérje a lehetséges részvételét Nrf2 /HO-1, PPAR és NF -κB jelátviteli utak gyomorvédő hatása MF mellett más biomarkerek felvázolni a lehetséges gyomorvédő mechanizmusok segítségével a hypoxia /reoxigenizáció modell. katalógusa

Anyag és módszer katalógusa

Állatok katalógusa

Férfi Wistar patkányok súlya 180-220 g Kutatóintézet (Szemészeti, Giza, Egyiptom) tartották 12 órás világos /sötét ciklusok állandó környezeti feltételek és tartottuk a megfelelő étrend tápot és vizet ad libitum katalógusa. A vizsgálat előtt a (24 óra) minden állatokat egyenként széles háló alsó ketrecek és böjtölt. Az állatokat megfelelően kezelik által elfogadott iránymutatások az Animal Care and Use Committee of Gyógyszerésztudományi Kar, a Kairói Egyetem, Kairó, Egyiptom (engedély száma: PT 575). Minden műtéti eljárások alatt végeztük tiopentalt érzéstelenítés, és minden erőfeszítést tettek arra, hogy minimálisra csökkentsék a szenvedést. Katalógusa

Drugs katalógusa

Mangiferin [MF] a Sigma-Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO, USA) és az omeprazol [OMP] -tól Chemo SA (Lugano, Svájc). Az összes többi vegyszer és reagensek analitikai tisztaságú volt. MF és OMP fiziológiás sóoldatban oldottuk fel, hogy intraperitoneálisan.

indukálása gyomornyálkahártya iszkémia /reperfúzió (I /R) és a kezelések

az I /R modell szerint végeztük a módszer a korábban által leírt Kotani et al. [17], bizonyos módosításokkal. Röviden, alatt tiopentál altatás (50 mg /kg, intraperitoneálisan), a patkány coeliakia artériát elzárjuk 30 percig., Ami után a reperfúzió hagytuk 72 órán által felengedéskor az artériát. A patkányokat kijelölt 5 csoportba (n = 7-9); állatok az első csoport sóoldatot kapott, és a cöliákia artériát nélkül kezelhető szorító szolgál az áloperált kontroll csoportban. Patkányok a következő csoportok vetettük alá I /R; A kezeletlen (második) csoport, sóoldatot kapott, és jelöljük, mint a pozitív kontroll (I /R), míg a másik 3 csoportot kezeltünk, és MF (10 mg /kg; MF _{10; harmadik csoport), MF ( 20 mg /kg; MF 20; negyedik csoport), és OMP (20 mg /kg; OMP 20; ötödik csoport). Minden kezelést végeztünk 30 percen át. műtét előtt és után 3 napig a reperfúzió.}

Kórszövettani vizsgálatok

Gyomor, három reprezentatív egyes csoportokba tartozó állatok, azonnal merítettük 10% -os formalin-sóoldat, paraffinba ágyaztuk, és 5 jim szakaszok állítottunk elő, megfestettük hematoxilin-eozin (H &E), és mikroszkóppal.

a biokémiai mérések

végén a reperfúziós időt és alatt mély éteres altatás, vért gyűjtöttünk a nyaki vénába, hogy készítsen szérumokkal, majd az állatokat elaltattuk, és a gyomor kivágtuk, kinyitotta a nagyobb görbület mentén, és öblítjük jéghideg sóoldattal. A mértéke bruttó nyálkahártya károsodás (fekély index) értékelték és összegeként kifejezve a fekély hosszának egy gyomorra mm [18]. Röviden, egy megvilágított nagyító (3x) mértük a hossza a hosszú elváltozások (mm), a mirigyes része a gyomor, míg a petechea léziók megszámoltuk, és mindegyik öt léziók képviseletében a 1 mm fekély. Katalógusa

körülbelül 50 mg a gyomornyálkahártya elsüllyedt éjszakán át RNS későbbi oldatban, -80 ° C-on, amíg kvantitatív valós idejű PCR (qRT-PCR) mennyiségi meghatározás. A fennmaradó nyálkahártya selejteztek le, és homogenizálunk jéghideg sóoldattal (MPW-120, Lengyelország) a maximális sebesség 1 percig. A homogenizátumot centrifugáltuk 5000 rpm, 5 perc, 4 ° C-on, és a kapott felülúszókat tartottuk alikvot részekre szétosztva, és -80 ° C-on, amíg a meghatározása gyomor paramétereket.

becslése homogenizátum /szérum paraméterek ELISA technikával.

a homogenizátumot /szérum szint a következő paramétereket értékeltük a megfelelő ELISA-kitek, amint zárójelben: IL-1β, SE-szelektin (ABCAM Inc., Cambridge, Egyesült Királyság, Cat. No. ab100768 és ab171334 -kal), iNOS, eNOS (EIAab, Wuhan, Kína, Cat. No. E0837r és E0868r -kal), B-sejtes leukémia /limfóma-2 (Bcl-2; USCN Life Science Inc., Wuhan, Kína, Cat . sz E90778Bo) és a kaszpáz-3 (Cusabio Biotech Co., Wuhan, Kína, Cat. No. CSB-E08857r). Minden biomarker feldolgozva szerint a gyártó előírt eljárásokat. A szérum teljes antioxidáns kapacitását (TAC) mértük módszerével Benzie és Starin [19]. Röviden, ferri tripyridyltriazine (Fe ^{3 + -TPTZ) -komplex-ra csökkent a vas formájában a antioxidánsok a mintában jelenlévő savas pH, így intenzív kék szín, ami lehet ellenőrizni mérésével abszorbancia-változást 593 nm-en. A változás közvetlenül kapcsolódik a Kombinált vagy teljes csökkentése ereje elektrondonor nem-enzimatikus antioxidánsok jelen a reakcióelegyben. A TAC szint fejeztük uM /l.}

becslése gyomor aktivitás /tartalma a myeloperoxidáz (MPO), malondialdehid (MDA), redukált glutation (GSH) és a teljes nitrogén-oxid (NOx).

A tevékenység a MPO (U /g), a marker szövet neutrofil infitration, szerint értékeltük Bradley et al. [20]. A módszer azon alapul mérésére hidrogén-peroxid-függő oxidációját o-dianizidin, katalizált MPO, ami a kialakulását a vegyület mutat megnövekedett abszorbanciát 460 nm-en. Ahogy egy index lipidperoxidáció tiobarbitursav reaktív anyagok (TBARS), képviseli MDA, arra használták, hogy meghatározzák a oxidatív károsodás, eljárást követve Mihara és Uchiyama [21]. Az MDA-TBA adduktot fejleszt rózsaszín szín, amelyet extraháljuk n-butanol és a mért két hullám hossz, A viz katalógusa., 520 és 535nm. A leírt módszer Ahmed et al. [22] fogadtak el, hogy értékelje a nem-fehérje merkaptocsoportok (főleg GSH) reakcióba lép Ellman reagens kicsapás után a fehérje SH-csoportok. A reakció Ellman-féle reagens képződött stabil sárga színe 5 merkapto-2-nitro-benzoesav, amely mértük kolorimetriásan 412 nm-en (mg /g).

gyomor nyálkahártya NO termelés becsülték közvetve mint nitrit /nitrát koncentráció módszere szerint Miranda et al. [23], ahol a vanádium-triklorid-t használják, hogy csökkentsék nitrát nitritté. A rózsaszín azo-festék által termelt a reakció a nitrit szulfanilsav, majd az ezt követő kapcsolási N- (1-naftil) -etilén mértük 540 nm hullámhosszon kolorimetriásan és NOx fejeztük uM /g.

kvantitatív, valós idejű (RT) PCR-

Teljes RNS-t extraháljuk a gyomor nyálkahártya segítségével egyszerűen a P teljes RNS extrakciós kit (BioFlux, Hangzhou, Kína). A tisztaság a kapott RNS-t ellenőrzött Spektrofotometrikus-metrikusan a 260/280 nm-en. Egyenlő mennyiségű RNS-t (0,368 ng) retrotranscribed be első szál komplementer DNS (cDNS), 37 ° C-on 50 percig. használva 200 E /ml M-MuLV reverz-transzkriptáz (SibEnzyme, Novosibirsk, Oroszország), 1 ul random hexamer (Qiagen, LRS Laboratories, Inc.-Korea), és 0,1 M DTT-t egy 50 ul reakcióelegyben. Annak megállapítására, a kifejezés a antioxidáns és gyulladás-asszociált célgének, RT-PCR-t SYBR green PCR Master Mix (Qiagen) által leírtak szerint a gyártó. Röviden, egy 25 pl reakció-térfogatban, 5 ul cDNS-t adtunk 12,5 ul 2x SYBR green Master Mix és 2,5 ul (2,5 uM) mindegyik primerből. A szekvenciákat a primerek a következők voltak: a PPAR-γ szensz láncindító 5'-GCGGAGATCTCCAGTGATATC-3 '; antiszensz láncindító 5'-TCA GCGACTGGGACTTTTCT-3 '; NF-kB p65 szensz láncindító 5'-TGCAGAAAGAAGACATTGAGGTG-3 '; antiszensz láncindító 5'AGGCTAGGGTCAGCGTATGG-3 '; Nrf2 szensz láncindító 5'-ATGGCC ACACTTTTCTGGAC-3 '; antiszensz láncindító 5'-AGATGTCAAGCGGGTCACTT-3 '; HO-1 szensz láncindító 5'CGTGCAGAGAATTCTGAGTTC-3 '; antiszensz láncindító 5'AGACG CTTTACGTAGTGCTG-3 '; és gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) szensz láncindító 5'-GGGCAGCCCAGAACATCA-3 '; antiszensz láncindító 5'-TGACCTTG CCCACAGCCT-3 '. PCR-reakciókat tartalmazza 15 percen át 95 ° C-aktiválásának HotStarTaq DNS-polimeráz, majd 45 ciklus 94 ° C-on 15 sec (denaturálás), 55 ° C-on 30 sec (lágyítás), és 72 ° C-on 30 sec (kiterjesztés ). A relatív expressziós számítottuk ki 2 ^{-ΔΔCT képletű [24].}

Statisztikai analízis

Az adatokat átlag ± S. E. M. 7-9 állatokat. Statisztikai közötti összehasonlításokat eszközökkel végeztük egyirányú varianciaanalízissel (ANOVA), majd Student-Newman-Keuls teszt. A statisztikai jelentőségét különbség ítélték meg P katalógusa < 0.05.

Eredmények katalógusa

Effect MF és OMP az I /R indukálta fekély index katalógusa

MF, dózisfüggő módon, tiltott az I /R okozta gyomorfekély, a kár által bemutatott értékek fekély index (1. táblázat) és a hatás MF _{20 hasonló volt ajánlanak OMP 20. katalógusa}

hatása MF és OMP az mRNS expressziója antioxidáns gének

Amint az ábrán az 1A és 1B adaptív válasz ellen I /R károsodás tanúsította a túlszabályzását Nrf2 és HO-1 mRNS, ami megmagyarázza az oka a magas GSH szintet a kezeletlen I /R csoportban. Ezek az mRNS upregulations voltak még élénkebb a kezelt csoportban, mutatva, így az antioxidáns kapacitását MF. Katalógusa

Effect MF és OMP redox paraméterek katalógusa

Ahogy az 2. és 3. táblázatban az I /R sértés okozott egyensúlytalanság oxidatív /nitrozatív állapotát. A túlfeszültség MDA szint (182%) és NOx termelés (187,6%), párhuzamba 5,1 redők növekedni iNOS, érzékelhető volt az I /R kezeletlen csoport. Éppen ellenkezőleg, az I /R károsodás a felére csökkent a jótékony eNOS és csökkentette a TAC (69,7%), mint az ál-csoport. Mindezek a változások nem voltak visszatért által OMP, valamint a MF, dózisfüggő módon. Szinte az összes paramétert MF _{20 volt a legfontosabb hatás. Ami GSH, az I /R modell, váratlanul, emelkedett meg 32% -kal, és ez a hatás tovább fokozható a különböző gyógyszer kombinációjával. Katalógusa}

Effect MF és OMP az mRNS expressziója PPAR-γ és NF -κB gének

ábrán bemutatott 1C, állatok I /R károsodás mutatott szignifikáns csökkenést a gyomor expresszióját a gyulladásgátló PPAR-γ (25% a színlelt szint), a jelentős növekedés hogy a gyulladást elősegítő faktor NF-kB (11,9-szeres) (ábra 1D). Érdekes, MF-fel kezelt csoport volt képes ellensúlyozni az I /R összefüggő hatásokat szerint a dózisszint tesztelt. OMP, másrészt a mutatott kisebb hatása, mint az MF tette az NF-kB, de nem változtatja meg a csökkent PPAR-γ.

hatása MF és OMP a gyomor gyulladásos citokinek és neutrofil infiltráció katalógusa

a 4. táblázat mutatja az I /R által közvetített gyomor bajt, ami súlyosbítja a gyulladásos biomarkerek. Ez megnövelte a szérum IL-1β, SE-szelektin, és a gyomor-MPO aktivitást 5,2, 5,6, és 2,2 redők rendre, mint a áloperált kontroll csoportban. Mindezek a változások szignifikánsan leállította a kezelést MF dózistól függő módon. Ennek ellenére, az MF _{20 hatásokat váltják hogy közvetíti a referencia standard OMP. Ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy az MF képesek modulálni a gyulladásos citokinek és neutrofil toborzás enyhítésére I /R-okozta sérülés.}

hatása MF és OMP az apoptotikus biomarkerek

4. táblázatban bemutatott, a I /R sértés kiváltott apoptózist a gyomornyálkahártya, amint azt a 6,85 redők növekedése a kaszpáz-3 szinten. Ugyanebben az összefüggésben, az I /R csökkent a szint az anti-apoptotikus marker Bcl-2 (59%). Azonban beadása MF, dózisfüggő módon, megtorpant ezeket a változásokat jelentősen hatásokat, amelyek felülmúlták által közvetített OMP. Katalógusa

Effect MF és OMP gyomor kórszövettani elváltozások katalógusa

A javuló hatásait a különböző gyógyszer kombinációjával a vizsgált biomarkerek tovább erősítette a szövettani lelet ábrán bemutatott 2. az ábra illusztrálja a fotomikrográfjai gyomor nyálkahártya, amelyek azt mutatják, [a] normál gyomornyálkahártya (MU), nyálkahártya alatti (SM) és muscularis ( ml) építészet az áloperált patkány részben. [B] az I /R szakasz tárnak sloughed nyálkahártya (m), juxtraposed mögöttes vérzés (fekete nyíl), [C], súlyos vaszkuláris torlódás (V), fokális gyulladásos sejtek infiltráció (m), főként neutrofilek, és az ödéma (O) a nyálkahártya alatti. [D] MF _{10 rész divulges csak torlódás submucosalis erek (V) enyhe gyulladásos sejtes infiltráció (sárga nyíl), és /vagy az ödéma. Másrészt, az [E] MF 20 szakasz, hasonlóan a kezeletlen kontroll, azt mutatja, normális ép szövettani struktúrát, kivéve egy nagyon enyhe érrendszeri torlódás (v) a nyálkahártya alatti; Az MF 20 hatása túlhaladott, hogy az [F] OMP, ahol zsúfolt vérerek (V) és az ödéma submucosalis réteg továbbra is előfordul az OMP szakaszok. katalógusa}

Vita katalógusa

Bár korábbi vizsgálat igazolta az antioxidáns [15] és gyulladáscsökkentő [25] kapacitásainak MF, de egyik sem tisztázta a potenciális molekuláris útvonalakat vesz részt a javítást a zavart redox /gyulladásos rendszerek. Így a jelen munka ellenőriztük a gyomornyálkahártya-kifejezése Nrf2 /HO-1 megérteni, ha jelátviteli útvonal részt vesz az MF antioxidáns mechanizmus. Továbbá, a tanulmány célzott expressziós az NF-kB és PPAR-γ, hogy vizsgálja meg is néhány lehetséges MF gyulladásgátló molekuláris gépezet.

jelátviteli vizsgálatok kimutatták, hogy az I /R jelentősen serkentett mRNS Nrf2 és HO-1 mutató esetleges adaptív hatása a test ellen az I /R károsító sértés; ezeket az eredményeket utánozza a Pan és munkatársai [26] a retina I /R modellben. Továbbfejlesztett HO-1 fehérje expresszióját szabályozza Nrf2 [27], akkor fordulhat elő, válaszul az oxidatív stresszt [28] és a gyulladásos betegségek és széles körben elfogadott, mint a védekező mechanizmus az oxidatív szövetkárosodás [9], a tények, amelyek támogatják a megállapításokat. MF, másrészt a, megerősítette, hogy antioxidáns hatása által felemelő további expresszióját Nrf2 és HO-1, az eredmények, amelyek rögzítették a korábban egy hepatotoxikus modell [29]. A legjobb tudásunk szerint, ez a felismerés az első közvetlen bizonyíték arra, hogy gyomorvédő szerepe MF keresztül Nrf2 /HO-1 antioxidáns útvonalat az I /R indukálta fekély modell. Katalógusa

Az antioxidáns jellegét MF tovább nyilvánult leírásban a képessége, hogy leküzdésére az I /R-indukálta magasság a lipid-peroxidok [30], és a csökkenés a TAC [31]. A hatás azonban az I /R és MF GSH megmutatta ugyanazt a mintát megfigyelt Nrf2 és HO-1 expresszió, ahol az I /R okozta egy finom, mégis jelentős emelkedése GSH, amely hatás felerősítette tovább MF [32] . Ez az intézkedés, rámutat arra, hogy a lehetséges kompenzációs válasz az I /R károsodás és linkek GSH az Nrf2 /HO-1 jelátviteli is támogatott mindeddig Das és mtsai. [29]. A korreláció a GSH és Nrf2 összefüggésben lehet molekuláris áthallás közötti túlszabályozott Nrf2, és a γ-glutamylcysteine ​​ligáz [10, 33], egy olyan enzim, amely katalizálja a sebességmeghatározó lépés a GSH szintézis [34]. Továbbá, a HO-1 antioxidáns szerepe abból fakad, hogy képesek katalizálni a bontást a pro-oxidáns hem vas be, biliverdin, és a szén-monoxid [35]; biliverdin alakítjuk, majd bilirubin, amely úgy működik, mint egy antioxidáns ellen lipidperoxidáció [36]. katalógusa

Ezt a javítást a megzavart redox, MF kiterjesztette hatását magában foglalja az nitrozatív stressz is. MF szemben az I /R hatása a szintek eNOS /iNOS, ahol helyreáll az aktivitását a konstitutív enzim eNOS [37] és csökkentette a káros indukálható izoforma [38]. Ezért várható, hogy az emelt szintű iNOS a kezeletlen csoport felelős a többlet szintjét a NOx, amely aláássa a gyomor nyálkahártya integritásának via katalógusa kölcsönhatása szuperoxid anion és a kialakulását peroxinitrit [39]. Az utóbbi egy potens szabad gyök, amely megzavarja sejt makromolekulák keresztül lipidperoxidáció, közvetlen mitokondriális károsodás gátlása membrán Na ^{+ /K + - ATP-áz aktivitást, és az oxidatív fehérje módosítását [40]. Ellenkezőleg, az MF-mediált termelés a NOx lehet hajtott a helyreállított eNOS, és nem iNOS, támogató, így az antioxidáns /gyökfogó tulajdonságait MF [16]. A védő NO oltja szabad gyökök az ebből megőrzése GSH gyomornyálkahártya; GSH működik mind a nukleofil scavenger szuperoxidok és egy kofaktor a GSH-peroxidáz által közvetített csökkenését hidrogén-peroxidok [41].}

A káros eseményeket, amelyek követik az I /R sértés közé tartozik a fokozott felszabadulását a gyulladást megelőző mediátorok és leukocyták mellett zavaró oxidatív /nitrozatív gépek [42]. A jelenlegi vizsgálatban MF validált gyulladáscsökkentő /immun-moduláló hatás, amely dokumentált korábban [25, 43], azáltal, hogy gátolják az IL-1β [43], az E-szelektin [25] és a neutrofil infiltráció [44] az egyéb különböző modellek között. Ezek a hatások köthető részben az MF-moduláló változtatásokat a molekuláris szinten. MF indukált gén expressziója PPAR-γ, valamint a downregulációját a szülő gyulladásos transzkripciós faktor /közvetítő NF-kB, akadályozva, így, az I /R hatása. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy az I /R káros hatását közvetíti részben keresztül
elnyomja a PPAR-γ mRNS [7, 45], amely egy transzkripciós faktor, úgy működik, mint egy befolyásos pleiotróp szabályozó anti-gyulladás, antioxidáns, és fagocita közvetített razzia folyamatokat. Eltekintve a közvetlen genomiális hatás, PPARy találtuk, hogy kölcsönhatásba negatívan más transzkripciós faktorok, mint az NF-kB, amely megalapozza sok szempontból a gyulladáscsökkentő /immunmoduláló hatása PPARy [25, 46], tények, hogy a hang a mi megállapításokat. Továbbá a fokozott expresszióját PPARy jelentették, hogy gátolja a termelés a NOx /iNOS [47], kínál, így magyarázatot az MF-közvetített gátlását in iNOS. PPARy is akadályozza a makrofágok által vezérelt citokinek és leukocita adhéziós molekulák, ahogy a leírásban, részben keresztül
elnyomja a gén expresszióját az NF-kB [25, 48]. Továbbá, MF-ben közölték, hogy csökkenti a tapadás a PMN-ek, hogy az endothelium és őrzött ellen beszivárgása gyomor szöveti [49] mellett a moduláció a PPAR-γ és az NF-kB kifejezést. Ez alátámasztja azt a miénk E-szelektin, iNOS és MPO, mint már korábban említettük. Továbbá, az MF-indukált HO-1 upreguláció lehet ésszerűsíteni gyulladásgátló jellegét MF keresztül
annak mellékterméke a szén-monoxid, amely biztosítja egy gyulladásgátló tulajdonság [50]. E célból a kísérleti eredmények a mi tanulmány azonosítani másik gasztroprotektív mechanizmusok mind a molekuláris és celluláris szinten, amely az MF védett gyomornyálkahártya ellen az I /R-okozta sérülés. Ezek az eredmények alátámasztják a megállapításait korábbi vizsgálatok kísérleti colitis modellben [51, 52], és lezár a gyulladáscsökkentő hatását MF. Katalógusa

Korábban Wu et al. [53] beszámolt arról, hogy a PPAR-γ overexpresszió is védi a mitokondriális membrán potenciál, és megakadályozza az apoptózis által upregulating expresszióját az anti-apoptotikus Bcl-2 család fehérjéi. Hasonlóképpen, a szén-monoxid, a melléktermék a HO-1 aktivitás, ruházza egy anti-apoptotikus aktivitás up-szabályozás az anti-apoptotikus molekula Bcl-2, és a down-regulációja a pro-apoptotikus szignál Bax [54]. Az adatok a jelenlegi vizsgálat kimutatta, hogy az I /R-indukálta gyomorsav sérülés van társítva is apoptózist, mint azt a jelentős csökkenését a Bcl-2 [55], valamint a magasság a kaszpáz-3 [56], míg az MF visszatért az I /R indukált apoptózis dózisfüggő emelkedését Bcl-2 szint, valamint a csökkentés a kaszpáz-3 szinten. Az MF antiapoptotikus hatást egybeesik az eredmények a Ghosh et al. [38], és nem róható fel a MF-közvetített túlszabályzását PPAR-γ és /vagy a HO-1 mRNS szinteket. Katalógusa

Mindezek az eredmények tovább tükröződik a szövettani változásokat; az I /R sértés okozott vedlés epiteliális védőréteg és ezáltal az egy mögöttes vérzés jelentős torlódás vérerek együtt a gyulladásos sejtek infiltrációját a lamina propria, egy hatás, amely kijelöli a véráramlás megszűnése hogy kísérte ödéma. A torlódás az erek eredhet a magassági érszűkítő endothelin-1 gyomor szöveti [57], fokozott leukocita infiltráció [58], és /vagy csökkent aktivitása eNOS dokumentált a jelenlegi vizsgálatban. Ennek megfelelően az I /R-t nem csak kíséri szabadgyök képződés, hanem egy világos csökkenése szintű endogén antioxidánsok és fokozott gyulladásos sejtek, változtatások, amelyek hátráltatta MF, különösen a magas dózissal, ahol a normális hisztológiai szerkezet volt megfigyelhető.

ami a referencia gyógyszer OMP, amely fejti ki gasztroprotektív hatását annak antioxidáns, antiapoptotikus [59], és gyulladáscsökkentő [60] akciók, túl savas elnyomása [61], azt a leírásban vázolt a molekuláris eseményeket, amelyek hozzájárulnak a ezeket a hatásokat. A jelen tanulmányban leírták, hogy az OMP antioxidáns hatása, amit alátámaszt gátló lipidperoxidáció és növeli a védelmi biomarkerek közvetített keresztül katalógusa az Nrf2 /HO-1 jelátviteli. OMP is gátolta a gyulladáskeltő citokin, az IL-1β, valamint a neutrofil adhézió és infiltráció által képviselt csökkentésével SE-szelektin szintjét és az MPO aktivitás, ill. Bár OMP downregulált expresszióját az NF-kB, de nem tudta leküzdésére az I /R hatása PPAR-γ, ami arra utal, hogy a gyulladáscsökkentő /immun-moduláló hatása OMP ered elnyomja az NF-kB a génexpresszió, és esetleg más mechanizmusok, de nem az, hogy a PPAR-γ. katalógusa

Bár a hatás az OMP a Nrf2 kifejezés meghaladta az MF _{20, de az ellenkezője volt nyilvánvaló a HO-1 és a GSH, ellentmondás, hogy lehet kapcsolódó gyakorolt ​​hatásuk NF-kB. Az utóbbi bizonyult jár, mint egy negatív szabályozója az Nrf2 reakcióút által versengő vele kötő transzkripciós koaktivátor CREB-kötő fehérje (CBP), és szintén, hogy támogassák a kötődését a korepresszor hiszton dezacetiláz 3 (HDAC3) hogy az antioxidáns válasz elem (ARE) [62]; ezek a hatások késlelteti a Nrf2 közvetített transzkripciót a downstream célpontok.}

Továbbá az antiapoptotikus tulajdonát OMP hivatkozott nem csak annak képessége, hogy növelje a szint a antiapoptotikus protein, a Bcl-2 vagy csökken a szintje az apoptotikus marker, a kaszpáz-3, mint kimutatni a jelen tanulmányban, hanem a csökkentésére oxidatív DNS-károsodás [59].

Végül lehet következtetni, hogy a gasztroprotektív hatását MF, különösen egy olyan dózis 20 mg /kg-os, lehet tulajdonítható, hogy az aktiválás a Nrf2 /HO-1 antioxidáns útvonal, az PPAR-γ gyulladásgátló útvonal keresztül
mTOR gátlása miatt csökken az NF-kB, és növelheti a antiapoptotikus protein Bcl A 2. és csökkenő kaszpáz-3. Ezeket a mechanizmusokat végül a normális gyomor nyálkahártya barrier integritását. Katalógusa

• PLoS One: kétirányú közötti áthallás stressz által kiváltott gyomorfekély és depresszió alatt Krónikus Stress
• PLoS One: Nagy Mobility Group Box 1 Gátolja gyomorfekély gyógyítás Toll-like receptor 4 és receptora véglegesen glikozilezett Products