PLoS ONE: Mangiferin ublažava želučanog čira u Ishemija /reperfundira štakora: Uključenost PPAR-gama, NF-kB i Nrf2 /HO-1 Signaling Pathways

Sažetak pregled

Mangiferin (MF), A xanthonoid od Mangifera indica , dokazano je da imaju protusekretornih i antioksidativna Gastroprotektivni učinke protiv različitih modela želuca; medutim, molekularni mehanizam nije prethodno razjašnjen. Stoga je cilj ovog istraživanja bio je ispitati svoje modulacije učinak na nekoliko signalnih puteva koji koriste ishemije /reperfuzijskih model za prvi put. Životinje su tretirane sa MF, omeprazola (OMP) i nosača. Mehaničkom studije su pokazale da MF posredovana svoj Gastroprotektivni učinak djelomično putem inducira ekspresiju Nrf2, HO-1 i PPAR-y, uz snižavanje da NF-kB. Iznenađujuće, učinak MF, posebno visoka doza, koja prelazi posredovana OMP osim Nrf2. Molekularni rezultati odraziti na biomarkera izmjerenih, gdje je antioksidativni učinak MF je manifestira povećanjem ukupnog antioksidativnog kapaciteta i glutation, uz normalizaciju razine malondialdehida. Dodatno, MF smanjio I visinu dušikovog oksida /R-izazvane, efekt koji je bolji od one OMP. U serumu, MF, ovisno o dozi, pojačan endotela sintaze dušik oksida, a smanjio inducibilne izoformu. U vezi s protuupalnim učinkom MF, smanjio serumsku razinu IL-1 i Se-selektin, efektima koji se odražavaju na razini tkiva mijeloperoksidaze, marker neutrofila infiltraciju. Osim toga, MF posjedovali antiapoptotsku lik svjedoči uzdižući Bcl-2 razine i smanjuje da od kaspaze-3 u cilju doze povezane. Kao zaključak, pomenuo Gastroprotektivni mehanizmi MF posredovani, djelomično, modulacijom oksidativnog stresa, upale i apoptoze eventualno preko Nrf2 /HO-1, PPAR-γ /NF-kB signalizacije. Pregled

Citation : Mahmud-Awny M, Atija AS, Abd-Ellah MF, El-Abhar HS (2015) Mangiferin ublažava želučanog čira u ishemije /reperfundira štakora: Uključenost PPAR-gama, NF-kB i Nrf2 /HO-1 signalizacije. PLoS ONE 10 (7): e0132497. doi: 10,1371 /journal.pone.0132497 pregled

Urednik: Ashraf B. Abdel-Naim, Farmaceutski fakultet, Ain Shams University, EGIPAT pregled

Primljeno: 18. ožujka 2015. godine; Prihvaćeno: 15. lipnja 2015; Objavljeno: 21. srpnja 2015 pregled

Copyright: © 2015 Mahmud-Awny et al. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu pregled

financiranje:.. autori nemaju podršku ili sredstva za prijaviti pregled

suprotstavljenih interesa. autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod

Tijekom želuca bolest prosperitet upshots okupili na uznemirenost ravnotežu između destruktivan i zaštitnih događaja. Oksidativni stres je ključni faktor koji rađa želuca i rezultate u hiperprodukcija slobodnih radikala (FR) [1]. Želučani ishemije /reperfuzije (I /R) arhetip oponaša izazvana stresom želuca, u kojem slučaju, povišena FR, dušikov oksid (NO), adhezija molekula "E-selektina" [2], infiltracijom neutrofila [3] i redoks neravnoteža [4] igraju značajnu ulogu u patogenezi. Isto tako, nuklearni faktor kappa B (NF-kB), transkripcijski faktor redoks-osjetljivi, ima glavnu ulogu u ulazak I /R [5]. Regulira ekspresiju nekoliko gena koji su povezani s upalama i staničnog oštećenja, kao što su interleukin (IL) -1β, -6, stanične adhezijske molekule i dušik-oksid sintazu (iNOS). S druge strane, nekoliko faktora posreduje svoje gastroprotection protiv oksidacijske povreda, ublažavanje upalnog odgovora, to su peroksizom proliferator-aktiviranog receptora (PPAR) -γ [6, 7] i heamoxygenase-1 (HO-1) [8]. Potonji je inducibilan izoforma HO koji odgovara naprezanjima kao što je oksidativni stres i ona ostaje cijenjen kao zaštitnog mehanizma protiv ozljeda tkiva oksidativna [9]. Pregled

Jedan od transkripcijskih regulatora HO-1 je nuklearni faktor-E2 povezanih faktora-2 (Nrf2) [9], koji je lokaliziran u citoplazmi pod normalnim uvjetima i interakciju s Keap1 (molekularna senzor cistein-bogatih proteina Kelch nalik ECH udruživanje protein 1) koji se brzo razgrađuju od ubikvitina-proteasomalni put [10, 11]. Nasuprot tomu, u stanjima oksidativnog stresa, Keap1 oksidira i Nrf2 ubikvintinacija se spušta [11], oslobađajući, dakle, Nrf2 od Keap1. Nrf2 zatim je premještena u jezgri za ograničenje s antioksidativnim elementom odgovora ciljnog gena promotora [12, 13] uzrokujući trenutan transaktivaciju kodirajućih gena. Ovi geni su mnoge enzimske antioksidant i detoksifikacije gena, kao što su glutation (GSH) /peroksidaza reduktaze, HO-1, i GSH S-transferaza [14]. Pregled

Mangiferin (MF), A glucosylxanthone prirodno pojavljuje, posjeduje Gastroprotektivni učinak preko pregled njegovih protusekretornih i antioksidans aktivnosti, kao što je provjereno u različitim životinjskim modelima želučanog ulkusa [15], ali ne i i /R model, koji je cilj dosadašnjem radu. MF je izvijestila da posreduje njegovom antioksidativno djelovanje na različitim razinama oksidativnog nizu. To stvara MF fenoksi radikale i veže se metalni ioni (Fe ^{2 + /3 +), u obliku stabilnog MF-kompleksa željeza koji ne dozvoljava nastajanje hidroksil (OH) radikali i /ili okso-ferryl grupe i scavenges lipida peroksida /alkoksi radikala, pri tom, održavanje stanične oksidacije-antioksidans ravnotežu [16]. Unatoč detaljnim staničnih opisanih reakcija, međutim, molekularni signalni put nije rješavati prije. Pregled}

Na molekularnoj razini, ovaj cilj je bio procijeniti moguću umiješanost Nrf2 /HO-1, PPARy i NF -κB signalnih putova u Gastroprotektivni učinak MF, osim drugih biomarkera za razgraničiti potencijal Gastroprotektivni mehanizme pomoću hipoksiju /reoksigenacije model. pregled

Materijali i način pregled

Životinje pregled

Muški Wistar štakori, težine 180-220 g (istraživački institut za oftalmologiju, Giza, Egipat) su držane na 12h svjetlo /mrak ciklusima, konstantnim uvjetima i gdje se održavaju na pravilnu prehranu hrani i vodi ad libitum pregled. Prije eksperimentirati (24 sati) sve životinje koje su držane pojedinačno u širokim kavezima mreže dna i postio. Životinje su obrađene u skladu sa smjernicama koje je odobrila njega i uporaba odbora životinja od Farmaceutskog fakulteta Sveučilišta u Kairu, Kairo, Egipat (broj dozvole: PT 575). Svi kirurški postupci provedeni su pod tiopentala anestezijom, a učinjeni su svi napori kako bi se smanjili patnju. Pregled

Lijekovi pregled

Mangiferin [MF] je kupljen od Sigma-Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO, SAD) i omeprazol [OMP] iz Chemo sA (Lugano, Švicarska). Sve ostale kemikalije i reagensi koji se koriste su od analitičkog stupnja. MF i OMP otope u fiziološkoj otopini za intraperitonealno, pregled

Indukcija želučane sluznice ishemije /reperfuzije (I /R) i tretmana pregled

I /R modela je provedena u skladu s postupkom ranije opisali Kotani et al. [17] s nekim izmjenama. Ukratko, u tiopental anestezije (50 mg /kg, i.p) kod štakora celijakija arterija zatvori 30 min., Nakon čega je ostavljena reperfuzijske 72 sata od declamping arterija. Štakori raspoređeno je u 5 skupina (n = 7-9); životinja u prvoj skupini primili su fiziološku otopinu i gnojnom arterija rukovati bez stezanje služi kao kontrolna skupina je simuliran kirurški zahvat. Štakori u sljedeće grupe su podvrgnute I /R; netretiranih (drugi) skupina je primila fiziološku otopinu te je označen kao pozitivna kontrola (I /R), dok su ostali 3 skupine pomiješa sa MF (10 mg /kg; MF _{10; treća skupina), MF ( 20 mg /kg; MF 20; četvrta skupina) i OMP (20 mg /kg; OMP 20; peta skupina). Svi tretmani su učinili 30 min. Prije operacije, a tijekom 3 dana nakon reperfuzije.}

Histopatološke ispitivanja

želuca od tri reprezentativne životinje u svakoj skupini, odmah uronjen je u 10% formalina slanom, uklopljeno u parafin, te 5 um sekcije pripremljene su obojeni s hematoksilinom i eozinom (H &E) i mikroskopski pregled

Biokemijski mjerenja pregled

na kraju vremena reperfuzije i pod dubokom anestezijom, krv je sakupljena iz. vena jugularis pripremiti seruma, a zatim su životinje eutanazirane i želudac je izrezano, otvoreni uzduž veće zakrivljenosti i isprana ledeno hladnom fiziološkom otopinom. Opseg bruto sluznice oštećenja (ulkus Index) je procijenjena i izražena kao zbroj ulkusa duljina po trbuhu u mm [18]. Ukratko, osvijetljeni povećalo (3x), korišten je za mjerenje duljine dugih lezija (mm) na žljezdanog dio želuca, dok su lezije petechea izbrojene i svakih pet lezije prikazane kao 1 mm čira. Pregled

oko 50 mg želučanoj sluznici potopljen preko noći u RNA kasnije otopini, skladišteno na -80 ° C do kvantitativne PCR u realnom vremenu (QRT-PCR) kvantifikacije. Preostali sluznica je sastrugan i homogeniziran u ledeno-hladne otopine soli (MPW-120, Poljska) primjenom maksimalne brzine za 1 min. Homogenat se centrifugira na 5000 okretaja u minuti kroz 5 minuta na 4 ° C, a nastale supernatanti su držane u aliquotes i pohranjena na -80 ° C do određivanja želučane parametara. Pregled

Procjena homogenata /parametara seruma pomoću ELISA tehnika pregled

Homogcnat /nivoi sljedećim parametrima su procijenjene pomoću odgovarajućih ELISA kitova kao što je prikazano u zagradama.. IL-1β, sE-selektina (Abcam Inc., Cambridge, Velika Britanija, Mačka br ab100768 i ab171334, respektivno), iNOS, NOS (EIAab, Wuhan, Kina, Mačka br E0837r i E0868r, respektivno), B leukemija stanica /limfom-2 (Bcl-2;. USCN Life Science Inc, Wuhan, Kina, Mačka br. E90778Bo) i kaspaza-3 (Cusabio Biotech Co, Wuhan, Kina, Mačka. br CSB-E08857r). Svaki biomarker se obrađuje prema procedurama proizvođača pruža. Serumskog antioksidativni kapacitet (TAC) je mjerena koristeći metodu BENZIE i Starin [19]. Ukratko, željezni tripyridyltriazine (Fe ^{3 + -TPTZ) kompleks se reducira u fero obliku antioksidansa prisutnih u uzorku u kiselom pH, kako bi se dobilo intenzivno plavu boju koja se može pratiti mjerenjem promjene apsorbancije na 593 nm. Promjena je izravno povezana s kombiniranom ili ukupno reducirajućih snage elektron-donor neenzimatskoj antioksidansa prisutnih u reakcijskoj smjesi. Razina TAC je izražena kao uM /L. Pregled}

Procjena želučane aktivnosti /sadržaja mijeloperoksidaze (MPO), malondialdehida (MDA), reducirani glutation (GSH) i ukupno dušikov oksid (NOx). Pregled

aktivnost MPO (u /g) marker neutrofila tkivo infitration, procijenjena je u skladu sa Bradley et al. [20]. Metoda se temelji na mjerenju vodikov peroksid ovisne oksidaciju o-dianisidine, kataliziranu MPO, što rezultira formiranjem spoja pokazuje povećanu apsorbancije na 460 nm. Kao indeks peroksidaciju lipida thiobarbituric kiseline reaktivnih tvari (TBARS), koje predstavljaju MDA, koristi se za određivanje oksidacijskog oštećenja, slijedeći metodu iz Mihara i Uchiyama [21]. MDA-TBA produkt razvija ružičastu boju, koja se izdvaja n-butanola i mjereno na dvije valne duljine, viz pregled., 520 i 535 nm. Opisani Ahmed et al metoda. [22] usvojena je za procjenu ne-proteinske sulfhidrilne skupine (uglavnom GSH) reakcijom s Ellman-ovog reagensa, nakon taloženjem proteinskih SH-skupine. Reakcija s Ellman-ovog reagensa formira stabilnu žute boje 5 merkapto-2-nitro-benzojeve kiseline, koja se mjeri kolorimetrijski pri 412 nm (mg /g). Pregled

želučane sluznice produkcija NO je procijenjena posredno nitrita /nitrata koncentracija u skladu s postupkom iz Miranda et al. [23], gdje je korišten vanadija triklorid za smanjenje nitrata u nitrite. Ružičasta azo-obojeni pripravlja reakcijom nitrita s kiselinom, nakon čega slijedi sulfanilna slijedeće povezivanje sa N- (1-naftil) -etilendiamin mjeri se kolorimetrijski na 540 nm i NOx je izražena kao uM /g. Pregled

kvantitativno u realnom vremenu (RT) -PCR pregled

Ukupna RNA bila je ekstrahirana iz sluznice želuca upotrebom jednostavno p Ukupna RNA Extraction kit (BioFlux, Hangzhou, Kina). Čistoća dobivenog RNA je provjerena spectrophoto-metrijski na 260/280 nm. Jednake količine RNA (0.368 Pg) su bile retrotranskribirano u prvog lanca komplementarne DNA (cDNA) na 37 ° C tijekom 50 min. korištenjem 200 U /ul M-MuLV reverzne transkriptaze-(SibEnzyme, Novosibirsk, Rusija), 1 ul slučajni heksamera (Qiagen, LRS Laboratories, Inc. Koreja), i 0,1 M DTT u 50 ul reakcijske smjese. Za procjenu ekspresije antioksidansa i upalom ciljnih gena, RT-PCR je izvedena pomoću SYBR Green PCR glavne smjese (Qiagen) prema uputama proizvođača. Ukratko, u reakcijskom volumenu od 25 ul, 5 ul cDNA doda se 12,5 ul 2x SYBR Green glavne smjese i 2.5 ul (2.5 uM) svakog primera. Sekvence prajmera su: PPAR-γ senzitivni primer 5'-GCGGAGATCTCCAGTGATATC-3 '; Antisenzitivni primer 5'-TCA GCGACTGGGACTTTTCT-3 '; NF-kB p65 senzitivni primer 5'-TGCAGAAAGAAGACATTGAGGTG-3 '; Antisenzitivni primer 5'AGGCTAGGGTCAGCGTATGG-3 '; Nrf2 senzitivni primer 5'-ATGGCC ACACTTTTCTGGAC-3 '; Antisenzitivni primer 5'-AGATGTCAAGCGGGTCACTT-3 '; HO-1 senzitivni primer 5'CGTGCAGAGAATTCTGAGTTC-3 '; Antisenzitivni primer 5'AGACG CTTTACGTAGTGCTG-3 '; i gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) senzitivni primer 5'-GGGCAGCCCAGAACATCA-3 '; Antisenzitivni primer 5'-TGACCTTG CCCACAGCCT-3 '. PCR reakcije uključene kroz 15 min na 95 ° C za aktivaciju HotStarTaq DNA polimeraze, a potom 45 ciklusa na 94 ° C tijekom 15 sekundi (denaturirajućim), 55 ° C tijekom 30 sekundi (opuštanja) i 72 ° C tijekom 30 sekundi (produžetak ). Relativna izraz je izračunata iz 2 ^{-ΔΔCT formulom [24]. Pregled}

Statistička analiza pregled

Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± S.E.M od 7-9 životinja. Statističke usporedbe pomoću provedeno je pomoću jednostrane analize varijance (ANOVA), nakon čega slijedi Student-Newman-Keuls test. Statistička značajnost razlike smatrao P izvoznici < 0.05. Pregled

Rezultati

Utjecaj MF i OMP na I /index R-inducirana čir pregled

MF, ovisno o dozi, zabranio I /R-induciranog želučanog ozljede, kao i predstavili su vrijednosti indeksa ulkus (tablica 1) i učinka MF _{20 bila je usporediva s onom koju nudi OMP 20. pregled}

Utjecaj MF i OMP na ekspresiju mRNA antioksidansa gena

Kao što je prikazano na slici 1A i 1B, adaptivni odgovor od ozljeda i /R evidentiran u ranijim koracima Nrf2 i HO-1 mRNA, što objašnjava razlog povišene GSH razini u neobrađenom i /R grupi. Ove mRNA upregulations bile još življe u tretiranim skupinama, pokazujući time i do antioksidativnog kapaciteta MFIN. Pregled

Utjecaj MF i OMP na redoks parametara pregled

Kako je prikazano u tablicama 2 i 3 I /R uvreda izazvao neravnotežu u oksidativnom /nitrosative status. Val u MDA razini (182%) i NOx proizvodnje (187,6%), usporedo s 5.1 naborima povećanje iNOS, bilo shvaćeno u I /R neliječene skupine. Naprotiv, ozljeda I /R prepolovljen blagotvoran Enos i smanjio TAC (69,7%), u usporedbi s lažnom grupi. Sve navedene promjene mogu se vratio je OMP, kao MF na način ovisan o dozi. U gotovo svim parametrima MF _{20 imao je istaknutu učinak. Što se tiče GSH, I /R modela, neočekivano, povišen je za 32%, što je učinak koji je dodatno pojačan različitim režimima lijekova. Pregled}

Utjecaj MF i OMP na ekspresiju mRNA PPAR y i NF -κB geni pregled

Kao što je prikazano na slici 1C, životinje s i /R ozljede pokazala značajno smanjenje želučane izraz anti-upalne PPAR-gama (25% od razine lažnim), s izrazitim porastom time da proupalnog faktora NF-kB (11,9 puta) (Slika 1D). Zanimljivo je da je MF tretira grupe su bili u stanju suprotstaviti učinke I /R vezane prema ispitanu dozu. OMP, s druge strane, pokazalo je manji učinak nego MF učinio na NF-kB, ali nije promijenila smanjiti PPAR-y. Pregled

Utjecaj MF i OMP na želučani upalnih citokina i neutrofila infiltracije Netlogu

Tablica 4 prikazuje I /R posredovane želučane nered koji pogoršalo upalnih biomarkera. Je povećani serumsku razinu IL-1, SE-selektina, te želučanog MPO aktivnosti za 5,2, 5,6, i 2,2 nabora, odnosno u usporedbi s sham kontrolne skupine. Sve navedene promjene mogu se značajno prekinuti obradom sa MF na način ovisan o dozi. Ipak, MF _{20 Učinci istisnuo da posredovan referentni standard OMP. Ta opažanja ukazuju na to da MF može modulirati upalne citokine i neutrofila zapošljavanje za ublažavanje I /ozljede R-inducirana. Pregled}

Utjecaj MF i OMP na apoptoze biomarkeri

Kao što je prikazano u tablici 4, I /R uvreda pokreću apoptozu želučane sluznice kao što pokazuje porast 6,85 naborima kaspaze-3 razine. U istom kontekstu, I /R smanjila razinu anti-apoptotičkog marker Bcl-2 (59%). Međutim, primjena MF, na način koji ovisi o dozi, mora prekinuti ove promjene značajno, efekte koji su nadmašili one posreduju OMP. Pregled

Utjecaj MF i OMP na želučane Patohistološke promjene

poboljšanje učinci različitih režima lijekova na ispitivanih biomarkera dodatno su potvrdili i histološkim nalazima prikazani na slici 2. slika prikazuje fotomikrografije sluznicu želuca, koji pokazuju [a] normalno želučane sluznice (J.), submukozna (sm) i muscularis ( ml) arhitektura u sekciji štakora tobože radile. [B] U /sekcije R otkrivaju odumiru sluznicu (m), juxtraposed s osnovnom krvarenja (crna strelica), [C] teški vaskularna kongestija (V), žarišna upalne stanice infiltracije (m), uglavnom su neutrofili i edema (O) u submukozi. [D] MF _{10 poglavlje divulges samo zagušenja u submukozne krvnih žila (V) sa blagim infiltracije upalnih stanica (žuta strelica) i /ili edem. S druge strane, [E] MF 20 poglavlje, slično prividno operiranih kontrola, pokazuje normalnu netaknut histološku strukturu, osim za vrlo blage vaskularne zagušenja (v) u submukozi; MF 20 Učinak zamijenio onom [f] OMP, gdje se još uvijek otkrivenog zagušen krvne žile (V) i edem u submukozne sloja u OMP sekcija. pregled}

Rasprava pregled

Iako je prethodne studije su dokumentirani antioksidans [15] i anti-upalne [25] kapacitete MF, još nitko nije pojasnio potencijalne molekularnih putova uključenih u popravak poremećenih redoks /upalne sustava. Dakle, u ovom radu smo potvrdili želučane sluznice izraz Nrf2 /HO-1 razumjeti ako ovaj signalni put sudjeluje u antioksidativnim mehanizmom MF. Osim toga, istraživanje je ciljano ekspresiju NF-kB i PPAR-y istražiti i neke od mogućih MF protuupalno molekularne strojeve. Pregled

Naša prijenosa signala studije su pokazale da I /R je značajno povišeni mRNA Nrf2 i HO-1 ukazuje na mogući adaptivni učinak u tijelu u odnosu na i /R oštetivši uvredu; ovi nalazi podsjeća na onu Pan i suradnici [26] u I /R modela mrežnice. Poboljšana HO-1 ekspresija proteina, regulirano Nrf2 [27], mogu se pojaviti kao reakcija na oksidativni stres [28] i upalnih bolesti te je široko prihvaćen kao zaštitni mehanizam protiv ozljeda oksidativni tkiva [9], činjenice koje podržavaju naše rezultate. MF, s druge strane, potvrdio svoju antioksidativni učinak uzdižući dalje ekspresiju Nrf2 i HO-1, rezultati koje su ranije zabilježene u hepatotoksične modela [29]. Koliko je nama poznato, ovaj nalaz je prvi izravni dokaz za Gastroprotektivni ulogu MF kroz Nrf2 /HO-1 antioksidansa puta u I /R-inducirana modelu ulkusa. Pregled

antioksidans karakter MF je dalje ovdje očituje po svojoj sposobnosti za borbu protiv visina i /R-inducirana u lipidnih peroksida [30] i smanjenje TAC [31]. Međutim, učinak I /R i MF na GSH pokazali isti obrazac primijećen u Nrf2 i ekspresije HO-1, gdje sam /R izazvao suptilna, ali značajan porast GSH, učinak koji je dodatno uvećana MF [32] , Ova akcija, ukazuje na mogući kompenzacijskog odgovora na I /R ozljede i povezuje GSH s Nrf2 /HO-1 signalnog puta uz podršku do sada od strane Das et al. [29]. Korelacija između GSH i Nrf2 se mogu odnositi na molekularnoj međudjelovanjem s upregulated Nrf2 i γ-glutamylcysteine ​​ligaze [10, 33], enzima koji katalizira stopa ograničava korak u sintezi GSH [34]. Osim toga, HO-1 antioksidant uloga leži u njegovoj sposobnosti da katalizira razgradnju pro-oxidant hema u željezo, biliverdin, i ugljičnog monoksida [35]; biliverdin zatim se pretvara u bilirubina, koji djeluje kao antioksidans protiv lipidne peroksidacije [36]. pregled

Osim krpanje poremećena redoks statusa, MF proširio svoj utjecaj kako bi za posljedicu nitrosative stresa, kao dobro. MF razliku učinak I /R na razine eNOS /iNOS, gdje je obnovljena aktivnost konstitutivne enzima NOS [37], a smanjilo štetne inducibilni izoformu [38]. Stoga se očekuje da će povišena razina iNOS u neobrađenoj skupini je odgovoran za razinu viška NOx, što ometa želučane sluznice integritet preko pregled interakciji s superoksid anion i formiranje peroksinitrita [39]. Potonji je od slobodnih radikala koji remeti stanične makromolekule kroz lipidne peroksidacije, izravni mitohondrijske vrijednosti, inhibicija membranski Na ^{+ /K + - ATPaze i modifikacije oksidativni proteina [40]. Nasuprot tomu, MF-posredovana proizvodnja NOx može biti upravljan od obnovljenih NOS, a ne iNOS, podršku, a time i antioksidansa /sposobnosti hvatanja slobodnih radikala svojstva MF [16]. Zaštitni NE gasi slobodne radikale s posljedičnim očuvanje GSH u želučane sluznice; GSH djeluje i kao nukleofilnim deaktiviranje superoxides i kao kofaktor u GSH peroksidaze posredovane smanjenje vodikovih peroksida [41]. Pregled}

štetne događaje koji slijede I /R uvredu uključuju povećanu oslobađanje proupalnih medijatora i regrutiranje leukocita, osim ometanja oksidativno /nitrosative strojevi [42]. U trenutnoj studiji, MF potvrđen njegov protuupalni /imuno-modulacije učinak, koji je prethodno bio dokumentiran [25, 43], tako što inhibira IL-1 [43], E-selektina [25] i infiltracije neutrofila [44] u drugom različiti modeli. Ti učinci mogu biti povezani djelomično u MF-modulatornih promjena na molekularnoj razini. MF inducira ekspresiju gena PPAR-gama, uz silazni matičnog upalnih faktora transkripcije /posrednik NF-kB, koči, a time i I /R učinak. Ranije studije su izvijestili da je I /R štetan učinak posredovan djelomično preko pregled suzbijanju PPAR-y mRNA [7, 45], što je transkripcijski faktor koji djeluje kao utjecajni plejotropnim regulator protiv upala, antioksidans, te fagocit posredovane čišćenje procesi. Osim svog izravnog genomske učinak, PPARy pronađen je u interakciji negativno s drugim čimbenicima prepisivanja kao NF-kB, koja je temelj mnogim aspektima protuupalnom /imunomodulator učinka PPARy [25, 46], činjenice koje ton s našim nalazima. Nadalje, povećana ekspresija PPARy je izvijestila da inhibiraju stvaranje NOx /iNOS [47], nuđenje, dakle, objašnjenje za MF-posredovane inhibicije u iNOS. PPARy također ometa makrofaga-driven citokine i prianjanje leukocita molekule, kao što se vidi ovdje, djelomično preko pregled suzbijanju ekspresije gena NF-kB [25, 48]. Nadalje, MF je izvijestila da se smanji adheziju PMNs na endotel i čuvan na njihove infiltracije u želučanom tkivu [49], uz modulaciju PPAR-y i NF-kB ekspresiju. Ovi rezultati podupiru naše na E-selektina iNOS i MPO, kao što je spomenuto ranije. Osim toga, MF-inducirana HO-1 regulaciju može racionalizirati protuupalno karakter MF, preko pregled svog nusprodukt ugljični monoksid, koji dodjeljuje protuupalno svojstvo [50]. U tu svrhu, eksperimentalni rezultati našeg istraživanja utvrditi još Gastroprotektivni mehanizme kako na molekularnoj i staničnoj razini kojim MF zaštićenih želučane sluznice protiv I /ozljede R-inducirana. Ovi rezultati potvrđuju s nalazima ranijih istraživanja u eksperimentalnoj kolitis modela [51, 52], te ustanoviti protuupalno djelovanje MF. Pregled

Prije Wu i sur. [53] su izvijestili da PPAR-γ hiperekspresija štiti mitohondrijsku membranski potencijal i sprečava apoptozu regulirajući ekspresiju anti-apoptotičkim obitelji Bcl-2 proteina. Slično tome, ugljični monoksid, nusprodukt HO-1 aktivnost, prenosi anti-apoptotički djelovanje na regulaciji protiv apoptoze molekule Bcl-2, te podreguliranjem pro-apoptoze signala Bax [54]. Podaci o trenutnoj studiji su pokazali da sam /ozljede želuca R-inducirana je povezana i sa apoptoze kao što pokazuje značajnim smanjenjem Bcl-2 [55] i uzdizanje kaspaze-3 [56], a MF vratio na I /R induciranu apoptozu ovisan povišenja doze bcl-2 razini, te smanjenje kaspaze-3 razine. MF antiapoptotski učinak podudara s rezultatima Ghosh et al. [38], a može se pripisati MF-posredovane ranijim koracima PPAR-gama i /ili razine HO-1 mRNA pregled

Svi ovi rezultati su dodatno odraziti na histološkim promjenama. I /R uvreda izazvao prolijevanja epitelnog zaštitnog sloja, a rezultirali su temeljne krvarenja s označenim zagušenja krvnih žila uz upalnih stanica infiltracijom u lamina propria, učinak koji označuje prekid protoka krvi koja je u pratnji edem. Zagušenja krvnih žila može rezultirati iz nadmorskoj visini od vazokonstriktivnog endotelina 1 u želučanom tkivu [57], povećana infiltracijom leukocita [58], i /ili smanjena aktivnost NOS kao što je dokumentirano u studiji. Prema tome, I /R je bio ne samo u pratnji stvaranja slobodnih radikala, ali s jasnim smanjenjem razine endogenog antioksidansa i povećana infiltracije upalnih stanica, promjene koje su onemogućavale MF, posebice na razini visokog doze, gdje je normalno histološki struktura uočeno. pregled

tiče lijeka OMP smjernicama, koji pokazuje njegovu Gastroprotektivni učinak po antioksidans, antiapoptotski [59], i protu-upalno [60] radnje, izvan kiseline suzbijanje [61], što je ovdje naznačeno molekularnih događanja koja pridonose tih učinaka. U ovom istraživanju, dokumentirano smo da OMP antioksidans učinci, o čemu svjedoče inhibira peroksidaciju lipida i povećanje obrambenih biomarkera, posredovane su preko pregled u Nrf2 /HO-1 signalnog puta. OMP i inhibira proinflamatornog citokina IL-1, kao i adheziju neutrofila i infiltraciju kao što je prikazano smanjenje razine sE-selektina i aktivnost MPO, respektivno. Iako OMP downregulated ekspresiju NF-kB, ali ne može boriti protiv I /R učinak na PPAR-y, što ukazuje da je protuupalni /imuno-Modulatorski učinak OMP proizlazi iz supresije ekspresiju NF-kB gena i ostalih mehanizmi, ali ne i da PPAR-gama.

Iako je učinak OMP na Nrf2 izražavanja premašio onaj MF _{20, a suprotno je očito na HO-1 i GSH, odstupanje koje mogu biti povezan na njihove učinke na NF-kB. Potonji je pokazao da djeluje kao negativni regulator Nrf2 puta natječu s njim za vezanje na transkripcijski suaktivatora CREB-vežući protein (CBP), te kako bi se potaklo vezanje ko-represor histon deacetilaze 3 (HDAC3) elementu antioksidans odziva (SU) [62]; ovi učinci mogu usporiti posredovanu transkripciju Nrf2 svojih nizvodno ciljeva. pregled}

Nadalje, antiapoptotsku vlasništvo OMP oslanjao ne samo o njegovoj sposobnosti da poveća razinu antiapoptotsku proteina, Bcl-2, ili za smanjenje razine apoptotični marker, kaspaze-3, kao što je otkriveno u ovom istraživanju, ali i na smanjenje oksidativnog oštećenja DNA [59]. pregled

na kraju, može se zaključiti da je Gastroprotektivni učinak MF, osobito u dozi 20 mg /kg, može pripisati aktivaciji antioksidanta puta Nrf2 /HO-1, PPAR-γ protuupalna put preko pregled snižavanje NF-kB, kao i povećanje antiapoptotski protein Bcl- 2 i smanjuje kaspaze-3. Svi ovi mehanizmi konačno održavanje normalne želučane integritet za sluznicu barijere. Pregled