Un roman diffus gastrique variante de susceptibilité au cancer dans la E-cadhérine (CDH1) intron 2: Une étude de contrôle de cas dans une population italienne

Un roman diffus gastrique variante de susceptibilité au cancer dans la E-cadhérine (CDH1
) intron 2: Une étude de contrôle de cas dans une population italienne
Résumé de l'arrière-plan
Hérité facteurs génétiques tels que E-cadhérine (CDH1
) variants de promoteurs sont censés influencer le risque vers le cancer gastrique diffus sporadique (DGC). Récemment, une nouvelle région régulatrice essentielle pour CDH1 de la transcription a été identifiée dans CDH1
intron 2. Méthodes de
Nous génotypés tous les polymorphismes connus situés à l'intérieur des séquences conservées de CDH1
intron 2 (rs10673765, rs9932686, rs1125557, rs9282650, rs9931853) dans une population italienne composée de 134 cas GCR et 100 témoins sains (55 parents des patients et 45 indépendants, les individus appariés). L'influence des variantes individuelles sur le risque DGC a été évaluée en utilisant χ 2-tests et la régression logistique. La contribution relative des allèles a été estimée par l'analyse des haplotypes
Résultats
Nous avons observé une importante. (P < 0,0004) association de 163 + 37235G >de l'CDH1; Une variante (rs1125557) avec un risque DGC. Les rapports de cotes étaient de 4,55 (IC à 95% = 2,09 à 9,93) et 1,38 (IC à 95% = 0,75 à 2,55) pour AA et GA transporteurs, respectivement. Après ajustement pour l'âge, le sexe, le tabagisme, la consommation d'alcool et l'infection de H. pylori, les estimations du risque sont restés en grande partie significative pour les transporteurs AA. l'analyse des haplotypes a suggéré que les 163 contribue + 37235A-allèles à risque de maladie indépendamment des autres variantes étudiées
Conclusion
163 + 37235G &le gt du CDH1;. Un polymorphisme peut représenter une nouvelle variante de sensibilité sporadique DGC si elle est confirmée en d'autres populations. Compte tenu de la large expression de la E-cadhérine dans les épithéliums, cette étude exploratoire encourage en outre l'évaluation des 163 + 37235A-allèle comme une variante de sensibilité dans d'autres carcinomes.
Contexte
cancer gastrique est une cause majeure de mortalité liée au cancer et est généralement classés en deux types histologiques, l'intestin et la forme diffuse (classification Lauren [1]). Les taux d'incidence général pour le cancer de l'estomac sont en baisse constante, en grande partie en raison de la baisse des taux de la type de cancer de l'intestin. Cette fréquence chute est considéré comme le résultat d'une amélioration de la nutrition et les conditions sanitaires. En revanche, l'incidence du cancer gastrique diffus (DGC) apparaît seul plus stable au cours des dernières décennies [1, 2]. Un tel taux constant suggère une plus grande contribution du risque génétique héréditaire plutôt que des facteurs environnementaux à la forme diffuse de cancer de l'estomac.
En raison de son développement précoce sous la surface de la muqueuse gastrique [3], DGC est généralement diagnostiqué à un stade avancé et par conséquent associé à un mauvais pronostic [1]. Par conséquent, les marqueurs génétiques de la GCR peuvent faciliter l'identification des personnes à risque et contribuer ainsi à une amélioration dans le diagnostic et la thérapie.
Au niveau moléculaire DGC, DGC se distingue du type intestinal sur la base de son expression anormale de la cellule molécule d'adhésion des cellules ß E-cadhérine [4]. E-cadhérine est l'élément clé de la adherens épithéliales jonction et en tant que telle est nécessaire pour l'adhésion intercellulaire fonctionnelle au sein de feuilles épithéliales [5]. Contrairement à de nombreux autres cancers épithéliaux, E-cadhérine est downregulated très tôt au cours du développement DGC, ce qui suggère un rôle dans le déclenchement de cette maladie [3]. Mutation et promoteur hyperméthylation du gène cadhérine E-(CDH1
) sont les altérations génétiques les plus constantes observées dans sporadique DGC [6, 7]. En outre, les mutations germinales de CDH1 prédisposent à héréditaire DGC [8] compatible avec une fonction initiation de la carence E-cadhérine dans DGC. Les mutations germinales de CDH1 habituellement co-ségrégation avec un modèle dominant de la maladie chez les familles touchées, et parfois peut être trouvée dans des cas isolés DGC diagnostiqués à un jeune âge (< 45 ans) [9]. Cependant, ils ne représentent que 1% de tous les cas GCR [9], et donc ne peut pas expliquer l'étiologie génétique postulé pour contribuer à des cas sporadiques GCR apparents. Les altérations génétiques autres que les mutations germinales de CDH1 sont donc susceptibles d'augmenter le risque de développer DGC en l'absence d'une histoire familiale claire ou un jeune âge au moment du diagnostic.
variants alléliques communs avec un effet fonctionnel doux peut influencer la risque de maladie sporadique. En effet, un polymorphisme nucléotidique (SNP) dans le promoteur du CDH1 (-160C > A) a été associée à une augmentation significative du risque sporadique DGC dans certaines populations à forte incidence [10-13]. Des études CDH1
SNP, l'allèle promoteur -160A est jusqu'à présent la seule variante impliquée dans le risque DGC mais semble agir en combinaison avec CDH1
autres polymorphismes [10, 13].
Récemment, une nouvelle région régulatrice de CDH1 a été décrite [14]. Cette région est contenue dans CDH1 de l'intron 2, la plus grande non codante du segment CDH1 (66% de la séquence totale) et il a été démontré à la fois nécessaire pour l'initiation et le maintien de l'activité transcriptionnelle CDH1
dans les épithéliums différenciée. Surtout, intron 2 séquences sont également nécessaires pour la transcription de la normale CDH1 pendant la vie adulte, fournissant la possibilité que des variantes dans cette région peuvent affecter la carcinogenèse gastrique diffus.
Dans cette étude, nous génotypage toutes les variantes connues situées dans les séquences conservées de CDH1
intron 2 et déterminé leurs fréquences alléliques dans des groupes de cas sporadiques italiens GCR et les individus en bonne santé à démêler les associations possibles avec la maladie.
Méthodes
des échantillons d'ADN de patients ont été obtenus à partir de 134 patients GCR qui étaient indigènes du district de Pesaro-Urbino, Région des Marches, en Italie centrale. Après la chirurgie, le diagnostic DGC a été confirmée indépendamment par deux pathologistes. Les patients ont été évalués cliniquement à l'Unité locale d'oncologie médicale (Hôpital d'Urbino), où ils ont également rempli une feuille démographique, notamment leurs antécédents de cancer personnels et familiaux. Les données ont été vérifiées au cours des entrevues avec leurs médecins en oncologie et l'histoire de leur famille a été retracée pour ≥3 générations et latéralement 2 parents e et 3 e degré. Sur la base de cette évaluation, aucun des patients répondaient aux critères cliniques de syndromes de cancers familiaux connus. Les critères d'inclusion pour les patients éligibles étaient les suivants: origine ethnique caucasienne, originaire de la zone géographique étudiée et l'absence d'antécédents familiaux de cancer. Les mêmes critères ainsi que l'absence d'antécédents personnels de cancer ont été adoptées pour les contrôles. échantillons d'ADN de contrôle ont été obtenus à partir de 55 parents en bonne santé, qui étaient soit des parents non affectés (n = 15), les frères et sœurs (22) ou les enfants (18) des patients GCR étudiés. Comme parents en bonne santé ne sont pas disponibles pour tous les patients DGC, des échantillons d'ADN provenant d'un groupe d'individus sains non apparentés (n = 45) identifiés dans le bassin des anciens et actuels donneurs de sang de l'hôpital d'Urbino ont été inclus pour un total de 100 contrôles. contrôles non apparentés ont été choisis au hasard avec des fréquences correspondant à des cas selon l'âge et le sexe. L'âge moyen des patients GCR sans parents était de 54,6 ± y 11.41SD, tandis que celle de leurs témoins appariés était de 52,2 ± y 10.21SD. Tous les sujets ont été interrogés sur leurs habitudes de fumer et de boire. Le statut de H. pylori a été déterminée par un examen pathologique des échantillons gastriques pour les cas, et par le sang ou des tests de l'haleine témoins. Les exigences éthiques ont été vérifiées et approuvées par le comité interne d'éthique (Hôpital d'Urbino) et tous les participants à l'étude ont donné leur consentement éclairé.
Introns 2 régions conservées CDH1 et polymorphismes
régions CDH1 Conservée
intron 2 (GenBank NC_000016) ont été identifiés par la récupération des séquences humaines, chimpanzés, rats et de souris correspondant à partir de la base de données NCBI (NCBI, Entrez nucléotides) suivie par l'alignement en utilisant le serveur NCBI (NCBI, Basic local Alignment Search Tool) et Invitrogen Vector NTI Advance ™ 9.0 logiciels (Accelrys Software Inc, San Diego, Etats-Unis). Les régions conservées ont été définies comme étant des variations de séquence inférieure à 5% entre les différentes espèces. Les régions conservées ont été amplifiés par PCR en chevauchement des fragments d'environ 200 pb de taille de. Les amorces correspondantes (voir le tableau 1 pour les séquences et conditions) ont été conçues en utilisant l'outil en ligne GeneFisher [15] et fabriqués par Sigma-Proligo (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, USA). FastStart Taq DNA Polymerase (Roche, Bâle, Suisse) et PTC-200 PCR machines (MJ Research, Waltham, États-Unis) ont été utilisés. Les polymorphismes suivants sont situés (Ensemble GenomeBrowser [16]) dans les régions amplifiées: 163 + 14184ΔAGGG (rs10673765, situé dans le fragment PCR C2F1), 163 + 14384C > T (rs9932686, C2F2), 163 + 37235G > A (rs1125557, C3F2 ), 163 + 37276T > A (rs9282650, C3F2), et 163 + 49526C > G (rs9931853, C4F1). L'outil en ligne TESS [17] a été utilisé pour rechercher des sites de liaison du facteur de transcription putatif qui peuvent être affectés par le dessus de variants.Table 1 amorces et conditions PCR

amorce
inverse amorce
Ta *
Mg ++ †
DMSO ‡
C1F1
ccgccttaaagaaactcttg
accggtggcaaatactag
65 ° C
1.5
- C1F2
tagaagggttgaacctgttc
tcttagtccacgagaagaag
65 ° C
1.5
-
C1F3
taggagagcttgtaacaagc
cactcggttctaccgaag
65 ° C
1.5
- C2F1
tgtattagccacagagaag
ctaaaactagaccacgaag
65 ° C
1.5
-
C2F2
gtcacaaaacagcttg
ccttccttgagcaaggc
65 ° C
1.5
- C3F1
ttgcctaaggccccctttttgttc
gaatctgcgaagtctacatc
65 ° C
1,5
-
C3F2
acactagccacacatgggactcaag
tgctggtgtggattcaaatgtg
65 ° C
1.5
- C4F1
acctccgcctcctgggttcaagc
ttcctcccgcttagtg
60 ° C
1.5
- C4F2
tggccaggcctgtcttaaactc
ttcttaggtccgtgggtttttacg
65 ° C
1.5
- C4F3
aaagtgctgggattacaggtgtgag
tcgataatcccgagaactc
55 ° C
1.0
+
C4F4
gaaccataggactttgactgatgg
actgatggttatccgggttcccttg
1,5
65 ° C -
C4F5
agctgttgagctgtcatcacaatcc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1.5
- C5F1
tagtggggagtggggtcttagcttc
tcgttcaccctcctttcttcttacc
58 ° C
1.5
- C5F2
gggcatgttgaaatatacccagtc
tctgagtaatagaggggtacgttgg
65 ° C
1.5
- C5F3
cttgccagcgtgacagtg
cgaaaccccgtggagtag
65 ° C
1.5
- C5F4
caggttggggctcctcgtcatactg
cttccgacgtgacttaaggaaagag
65 ° C
1.5
- C5F5
gcttgtctcaactttcactgtc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1.5
- C6F1
tggtattcaggaggatgcag
acctacgatcgtaaaaagt
65 ° C
1.5
- C6F2
cccatcaatgcttatttgttctt
gcctgggagacggagact
65 ° C
1.5
- C6F3
tgggctgtttgagttttgttc
65 ° C de cggtgtaaaaggttcgtgac
1,5
- * Ta température de recuit; † Mg ++ - la concentration est donnée en mM; ‡ DMSO a été ajouté à la conformation simple brin de polymorphisme de 5% fc
simple brin de polymorphisme de conformation (SSCP) a été utilisé pour analyser la région conservée intron 2 chez 19 patients GCR italiens pour la présence de plus commun, mais Population- polymorphismes spécifiques. SSCP a été réalisée comme décrit [18], à l'exception du fait que ULS 495 ™ fluorophore (Kreatech Biotechnology, Amsterdam, Pays-Bas) a été utilisé à la place de la radioactivité pour marquer les fragments. En bref, le produit PCR 1 pi a été incubé avec 0,2 colorant ul dans une réaction de 20 ul. . Les gels ont été numérisés à l'aide d'un imageur moléculaire FX (BioRad, Hercules, USA) à 488 nm de génotypage
Les enzymes de restriction suivantes ont été utilisées pour le génotypage de l'ADN variantes: 0,06 U /BsaXI ul pour 163 + 14184ΔAGGG, 1 U /ul Banll
pour 163 + 14384C > T, 0,2 U /ul MaeIII
pour 163 + 37276T > A, et 0,4 U /ul Hpall
pour 163 + 49526C > G. Toutes les enzymes étaient de New England Biolabs (Ipswich, États-Unis) à l'exception de MaeIII
de Roche (Bâle, Suisse). Les réactions ont été incubées pendant la nuit et les fragments ont été séparés sur 4% (p /v) des gels d'agarose
polymorphismes 163 + 37235G >. A et 163 + 37276T > A ont été génotypés sur un ABI Prism 7900 (Applied Biosystems, Foster City, États-Unis) en utilisant la PCR en temps réel basé sur des tests de discrimination allélique d'Applied Biosystems selon les instructions fournies.
séquençage
variantes détectées ont été vérifiées par séquençage direct en utilisant le kit USB thermosequencing (USB, Cleveland, Etats-Unis) et un LiCor 4000L séquenceur d'ADN (LiCor, Lincoln, Nebraska USA). l'analyse statistique au
Différentiel distributions parmi les cas et les contrôles ont été évalués par le χ 2-test (avec df = 2 pour les génotypes et df = 1 pour les allèles) . Le risque a été estimé par l'analyse univariée et par régression logistique multiple (logiciel STATA, StataCorp LP, College Station, États-Unis). Le χ 2-test (df = 2) a également été utilisé pour examiner les écarts de Hardy-Weinberg. Les différences d'âge entre les patients porteurs de génotypes différents ont été calculées en utilisant un test t 2-tailed.
fréquences haplotypes ont été reconstruites à partir des génotypes non phasés et déséquilibre de liaison (LD) entre les SNP a été estimée en utilisant la plate-forme SHEsis logiciel [19, 20]. haplotypes Seulement avec une fréquence relative > 0,03 dans les cas ou les contrôles ont été inclus dans l'analyse. association mondiale des haplotypes avec la maladie a été calculé par un χ 2-test (df = 7). Le 163 + 14184ΔAGGG et 163 + 14384C > variantes T ne sont pas inclus dans l'analyse finale car ils ne sont pas informative. L'association des haplotypes individuels avec la maladie a été basé sur 2 × 2 tables de contingence par rapport à l'haplotype A-A-C. LD a été exprimée en r 2, avec r 2 = 1 indiquant LD complète, r 2 = 0 absence de LD, et r 2 < Six régions conservées de résultats de 0,33 suggérant un minimum LD. Avec une taille totale de 3,2 kbp ont été identifiés au sein de la CDH1 intron 2. Outre les cinq polymorphismes connus (163 + 14184ΔAGGG (de rs10673765 de CDH1), 163 + 14384C > T (rs9932686), 163 + 37235G > A (rs1125557), 163 + 37276T > A (rs9282650), et 163 + 49526C > G (rs9931853)), aucun polymorphismes communs supplémentaires spécifiques pour la population italienne à l'étude étaient découvert par SSCP dans les six régions.
Utilisation restriction fragment length polymorphism et des tests de discrimination allélique, les fréquences relatives des génotypes résultant des cinq variantes ont été déterminées dans les cas de la GCR et les contrôles. Le séquençage d'échantillons aléatoires ont confirmé les génotypes respectifs. Tous les polymorphismes étaient en équilibre Hardy-Weinberg pour les deux cas et les témoins (p > 0,19). Le tableau 2 résume les distributions génotypiques et leurs différences entre les cas et controls.Table 2 distributions intron 2 du génotype de CDH1 parmi les cas GCR et des contrôles
+ 14184ΔAGGG cas (n = 134)
+ 14184ΔAGGG contrôles (n = 100)
χ2 test
OR (95% CI) *, †
OR (IC à 95%) *, †
+ /+
+ /Δ
Δ /Δ
+ /+
+ /Δ
Δ /Δ p

Δ /Δ vs + /+
+ /Δ vs + /+
128
4 2
96
3 1
0,947
1,50 (0,13 à 16,78)
1,00 (0,21 à 4,57)
95,5%
3%
1,5% de 97%
1,5%
1,5%
14,2%
2,5%
+ 14384C > cas T (n = 134)
+ 14384C > contrôles T (n = 100)
χ 2 -test
OR (IC à 95%)
OR (IC à 95%)
CC
CT
TT
CC
CT
TT
p
TT vs CC
CT vs CC
130
2 2
98 1
1
0,895
1,51 (0,13 à 16,87)
1,51 (0,13 à 16,87)
97,0%
1,5%
1,5%
98,0%
1,0%
1,0%
12,3%
12,3%
+ 37235G > A des cas (n = 134)
+ 37235G > A contrôles (n = 100)
χ 2 -test
OR (IC à 95%)
OR (IC à 95%)
GG
GA
AA
GG
GA
AA
p
AA vs GG
GA vs GG
30
56
48
37
50
13
0,0003
4,55 (2,09 à 9,93)
1,38 (0,75 à 2,55)
22,4%
41,8%
35,8%
37,0%
50,0%
13,0%
100%
40,6%
+ 37276T > A des cas (n = 134)
+ 37276T > A contrôles (n = 100)
χ 2 -test
OR (IC à 95%)
OR (95% CI) TT

TA
AA
TT
TA
AA
p
AA vs TT
TA vs TT
65
65 4
46
51 3
0,929
0,94 (0,20 à 4,42 )
0,90 (0,53 à 1,53)
48,5%
48,5%
3,0%
46,0%
51,0%
3,0%
1,9%
1,6%
49526C > G cas (n = 134)
+ 49526C > contrôles G (n = 100)
χ 2 -test
OR (IC à 95%)
OR (IC à 95%)
CC
CG
GG
CC
CG
GG
p
GG vs CC
CG vs GG
34
82
18
30
58
12
0,727
1,32 (0,55 à 3,19)
1,25 (0,69 à 2,26)
25,4%
61,2% 13,4
%
30,0%
58,0%
12,0%
32,2%
22,5%
* OU valeurs sont non désaisonnalisées.
† le pourcentage en dessous de la ou des valeurs estime le pouvoir d'association pour chaque variante au niveau de signification de 5%
parmi les variantes étudiées correspondant ou le niveau et en supposant que, seul le 163 + 37235G >. un SNP était significativement associée à la maladie en raison d'une surreprésentation de l'a-allèle parmi les GCR cas (56,7% contre 38% chez les témoins, χ 2 = 16,1, p < 0,0001; voir le tableau 2). Le 163 + 37235AA génotype était de 2,8 fois plus fréquent dans les cas par rapport aux témoins. Le rapport de cotes correspondantes (OR) a suggéré un risque significativement plus élevé de développer DGC pour les transporteurs AA par rapport aux transporteurs GG (OR = 4,55, IC à 95% = 2,09 à 9,93, p = 0,0002, puissance de l'association 100%; tableau 2). Aucune augmentation significative du risque était évident de porter le GA-génotype (OR = 1,38, IC à 95% = 0,75 à 2,55, p = 0,3, puissance de l'association 41%; tableau 2). Le risque DGC pour les transporteurs AA est restée significative, lorsque ORs ont été ajustés pour l'âge, le sexe, la consommation d'alcool et l'infection de H. pylori (tableau 3). Chez les fumeurs, cependant, le risque associé était seulement de signification limite (p = 0,089, tableau 3). Les risques associés aux autres variantes étudiées sont restés non significatif après ajustement (données non présentées). Aucune association n'a été observée entre le 163 + 37235G > Un SNP et l'âge au moment du diagnostic (p > 0,16) .Table 3 ORs ajustés associés à la CDH1
intron 2 163 + 37235G > Une variante
Variable

163+37235

Cases

Controls

OR (IC à 95%)



n
%
n
%

Age
≤ Median
GG
17
20
20
34 1
GA
37
45
30
52
1,45 (0,65 à 3,25)
AA
29
35 8
14
4,26 (1,55 à 11,77 )
> Median
GG
13
25
17
40 1
GA
19
37
20
48
1,24 ( 0,48 à 3,24)
AA
19
37
5
12
4,97 (1,47 à 16,86)
Sexe Femme
GG
13
20
20
34 1
GA
28
44
30
51
1,44 (0,60 à 3,42)
AA
23
36
9
15
3,93 (1,39 à 11,12)
Homme GG
17
24
17
41
1
GA
28
40
20
49
1,40 (0,58 à 3,39)
AA
25
36 4
10
6,25 (1,79 à 21,84)
fumeurs
jamais GG
17
24
25
42 1
GA
30
42
30
50
1,47 (0,66 à 3,26)
AA
25
35
5 8
7,35 (2,34 à 23,01)

jamais GG
13
21
12
30 1
GA
26
42
20
50
1,20 (0,45 à 3,19)
AA
23
37 8
20
2,65 (0,86 à 8,16))
alcool
≤ 20 g /jour
GG
24
26
26
40 1
GA
35
38
31
48
1,22 (0,59 à 2,55 )
AA
34
37 8
12
4,60 (1,78 à 11,90)
> 20 g /jour
GG
6
15
11
31 1
GA
21
51
19
54
2,01 (0,63 à 6,55)
AA
14
34
5
15
5,13 (1,23 à 21,36)
H. pylori
Negative GG 2
11
16
37 1
GA
22
48
22
51
3.2 (1,00 à 10,26)
AA
19
41
5
12
12,16 (2,98 à 49,64)
positif
GG
25
28
21
37 1
GA
34
39
28
49
1,02 (0,472 -. 19)
AA
29
33
8
14
3.045 (1,15 à 8,07)
Pour déterminer si 163 + 37235A-allèle du CDH1 confère un risque DGC indépendamment ou en combinaison avec l'autre intron 2 variantes, haplotypes résultant de la cinq polymorphismes ont été reconstruits et leurs fréquences ont été estimées dans les cas et les témoins. Les deux 5'-variantes ne sont pas informatifs et ont donc été exclus. Les introns 2 haplotypes a montré une association mondiale de la maladie (df = 7, χ 2 = 24,09, p < 0,002). En général, haplotypes contenant 163 + 37235A-allèle étaient plus fréquents dans les cas par rapport aux témoins, alors que trois des quatre haplotypes avec le G-allèle étaient plus fréquents chez les témoins (tableau 4). La plus forte association avec la maladie a été observée pour l'AAG et les haplotypes ATC (avec 163 + 37235A en position 1). A l'inverse, le GAG ​​et les haplotypes GTC ont montré la plus forte protection. L'analyse de liaison de déséquilibre indiqué LD largement absente entre les variantes étudiées (r 2 < 0,03; tableau 5), ce qui suggère que le CDH1
163 + 37235G > Un SNP peut conférer une sensibilité accrue vers DGC indépendamment des autres variantes intron 2 les fréquences d'haplotypes de investigated.Table 4 CDH1 parmi les cas de la DGA et des contrôles

Case (freq) †
contrôle (freq) †
p Fisher
p Pearson
OR (IC à 95%)
AAC *
16.04 (0,060)
5,31 (0,027) 0,088

0,088
2,33 (0,86 à 6,34)
AAG
17,49 (0,065)
5,34 (0,027 )
0,056
0,056
2,55 (0,95 à 6,83)
ATC
73.09 (0,273)
35,43 (0,177) 0,015

0,015
1.74 (1.11 -2.74)
ATG
45,38 (0,169)
29,91 (0,150) 0,565

0,565
1,16 (0,70 à 1,92)
GAC
21,73 (0,081)
24.18 (0,121) 0,152

0,152
0,64 (0,35 à 1,18)
GAG
17,75 (0,066)
22.17 (0,111) 0,087

0,087
0,57 (0,30 à 1,09)
GTC
39.15 (0,146)
53.07 (0,265) 0,001

0,001
0,47 (0,30 à 0,75)
GTG
37,37 (0,139)
24,85 (0,123) 0,602

0,602
1,16 (0,67 à 1,99)
* haplotype commande: 163 + 37235G > A, 163 + 37276T > A, 163 + 49526C >G. Les deux 5'-variantes ne sont pas inclus, car ils ne se séparent plus les haplotypes.
† Les chiffres renvoient aux numéros d'haplotypes reconstruits parmi les cas (257) et des commandes (192), avec chaque individu portant deux chromosomes. les fréquences relatives sont données en pour cent. Pas toutes les données de génotype a été inclus dans l'analyse, comme haplotypes de basse fréquence ont été abandonnées.
Tableau 5 Le déséquilibre de liaison entre CDH1
intron 2 polymorphismes
r2 déséquilibre de liaison

163 + 14384C > T
163 + 37235G > A
163 + 37276T > A
163 + 49526C > G
163 + 14184ΔAGGG
0,001
0.000
0,001
0,001
163 + 14384C > T
- 0,002
0.000
0.000
163 + 37235G > A
-
- 0,028
0.000
163 + 37276T > A
- -
- 0,003 <

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