Una novela difusa variante de susceptibilidad al cáncer gástrico en la E-cadherina (CDH1) intrón 2: Un estudio de casos y controles en un population

italiana Una novela difusa variante de susceptibilidad al cáncer gástrico en la E-cadherina (CDH1
) intrón 2: Un estudio de casos y controles en una población italiana
Resumen Antecedentes

hereda factores genéticos tales como E-cadherina (CDH1
) promotor variantes se cree que influyen en el riesgo de cáncer gástrico difuso hacia esporádica (DGC). Recientemente, una nueva región reguladora esencial para CDH1
transcripción ha sido identificado en CDH1
intrón 2. Métodos

el genotipo de todos los polimorfismos conocidos situados dentro de las secuencias conservadas de CDH1
intrón 2 (rs10673765, rs9932686, rs1125557, rs9282650, rs9931853) en una población italiana que consiste en 134 casos y 100 controles DGC sanos (55 familiares de pacientes y 45 sujetos de iguales, sin relación). La influencia de las variantes individuales de riesgo DGC se evaluó mediante χ 2-pruebas y regresión logística. La contribución relativa de alelos se estimó mediante el análisis de haplotipos
Resultados
observado una disminución significativa. (P < 0,0004) asociación de la CDH1
gt 163 + 37235G y; Una variante (rs1125557) con el riesgo de DGC. OR fueron 4,55 (IC del 95% = 2,09-9,93) y 1,38 (95% CI = 0,75-2,55) para los operadores de AA y AG, respectivamente. Al controlar la edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol y la infección por H. pylori
, las estimaciones de riesgo se mantuvo en gran medida significativa para los portadores AA. El análisis de haplotipos sugiere los 163 contribuye + 37235A-alelo a riesgo de la enfermedad independientemente de las otras variantes estudiadas
Conclusión México La CDH1
163 + 37235G >. Un polimorfismo puede representar una nueva variante de susceptibilidad para la DGC esporádica si se confirma en otras poblaciones. Teniendo en cuenta la amplia expresión de E-cadherina en los epitelios, este estudio exploratorio alienta una evaluación adicional de la 163 + 37235A-alelo como una variante de susceptibilidad en otros carcinomas.
Antecedentes
El cáncer gástrico es una de las principales causas de la mortalidad relacionada con el cáncer y por lo general se clasifica en dos tipos histológicos, el intestinal y la forma difusa (clasificación Lauren [1]). Las tasas de incidencia de cáncer de estómago generales están en una disminución constante, en gran parte debido a la disminución de las tasas del cáncer de tipo intestinal. Esta frecuencia cae se cree que es el resultado de la mejora de la nutrición y las condiciones sanitarias. En contraste, la incidencia de cáncer gástrico difuso (DGC) por sí solo parece más estable durante las últimas décadas [1, 2]. Tal tasa constante sugiere una contribución mayor de riesgo genético heredado en lugar de los factores ambientales en la forma difusa de cáncer de estómago.
Debido a su desarrollo temprano debajo de la superficie de la mucosa gástrica [3], DGC generalmente se diagnostica en una etapa avanzada y en consecuencia asociada con un peor resultado [1]. Por lo tanto, los marcadores genéticos DGC pueden facilitar la identificación de las personas en situación de riesgo y por lo tanto contribuir a una mejora en el diagnóstico y la terapia.
En un nivel molecular DGC, DGC se distingue del tipo intestinal sobre la base de su expresión anormal de la célula molécula de adhesión de las células beta E-cadherina [4]. E-cadherina es el componente clave de la unión adherens epiteliales y como tal se requiere para la adhesión intercelular funcional dentro de láminas epiteliales [5]. En contraste con muchos otros cánceres epiteliales, E-cadherina es downregulated muy temprano durante el desarrollo DGC, lo que sugiere un papel en el inicio de esta enfermedad [3]. La mutación y la hipermetilación del promotor del gen de la E-cadherina (CDH1
) son las alteraciones genéticas más consistentes observados en esporádicos DGC [6, 7]. Por otra parte, CDH1
mutaciones en la línea germinal hereditaria predisponen a la DGC [8] consistente con una función de iniciación de la deficiencia de E-cadherina en la DGC. CDH1
mutaciones de la línea germinal generalmente co-segregan con un patrón dominante de la enfermedad entre las familias afectadas, y en ocasiones se puede encontrar en casos aislados DGC diagnosticados a una edad temprana (< 45 años) [9]. Sin embargo, representan sólo el 1% de todos los casos DGC [9] y por lo tanto no puede explicar la etiología genética postulado para contribuir a casos esporádicos DGC aparentes. Las alteraciones genéticas distintas de CDH1
mutaciones germinales son por lo tanto probable que añadir que el riesgo de desarrollar DGC en ausencia de una historia familiar clara o una temprana edad al momento del diagnóstico.
variantes alélicas comunes con un efecto funcional leve puede influir en el riesgo de enfermedad esporádica. De hecho, un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el promotor CDH1
(-160C > A) se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de DGC esporádica en ciertas poblaciones de alta incidencia [10-13]. De los estudiados CDH1
SNPs, el alelo del promotor -160A es hasta ahora el único variante implicado en riesgo DGC pero parece actuar en combinación con otros CDH1
polimorfismos [10, 13].
Recientemente, un nuevo CDH1
región reguladora se ha descrito [14]. Esta región está contenida dentro de CDH1
intrón 2, el mayor no codificante CDH1
segmento (66% de la secuencia total) y se ha demostrado que se requiere tanto para la iniciación y el mantenimiento de la transcripción actividad CDH1
en el epitelio diferenciado. Es importante destacar que, el intrón 2 secuencias son también necesarios para el normal CDH1
transcripción durante la vida adulta, proporcionando la posibilidad de que las variantes dentro de esta región puede afectar a la carcinogénesis gástrica difusa.
En este estudio, genotipo todas las variantes conocidas situadas dentro de las secuencias conservadas de CDH1
intrón 2 y determina sus frecuencias alélicas en grupos de casos esporádicos DGC italianas e individuos sanos para desentrañar las posibles asociaciones con la enfermedad.
Métodos pacientes

muestras de ADN se obtuvieron de 134 pacientes que estaban DGC nativos del Distrito de Pesaro-Urbino, región de las Marcas, Italia central. Después de la cirugía, el diagnóstico DGC se confirmó independientemente por dos patólogos. Los pacientes fueron evaluados clínicamente en la unidad local de Oncología Médica (Hospital de Urbino), en el que también completaron una hoja demográfica incluyendo su historia personal y familiar de cáncer. Los datos fueron verificados durante las entrevistas con sus médicos de oncología y su historia familiar se remonta a ≥ 3 generaciones y lateralmente a los parientes 2 ª y 3 er grado. Sobre la base de esta evaluación, ninguno de los pacientes cumplieron con los criterios clínicos para conocidos síndromes de cáncer familiar. Los criterios de inclusión para los pacientes elegibles fueron: Europeo, nativo de la zona geográfica estudiada y falta de antecedentes familiares de cáncer. Los mismos criterios, además de la falta de antecedentes personales de cáncer se adoptaron para los controles. Las muestras de ADN de control se obtuvieron de 55 parientes sanos, que fueron ya sea padres no afectados (n = 15), hermanos (22) o niños (18) de los pacientes estudiados DGC. Como parientes sanos no estaban disponibles para todos los pacientes DGC, muestras de ADN de un grupo de individuos sanos no relacionados (n = 45) identificadas a través del grupo de donantes de sangre anteriores y actuales del Hospital de Urbino se incluyeron dando un total de 100 controles. los controles no relacionados fueron seleccionados al azar con frecuencias coincidentes a los casos por edad y sexo. La edad media de los pacientes que no tienen familiares DGC fue de 54,6 ± 11.41SD y, mientras que la de sus controles de la misma fue de 52,2 ± y 10.21SD. Todos los sujetos fueron entrevistados acerca de sus hábitos de fumar y beber. H. pylori
estado se determinó mediante el examen patológico de las muestras gástricas de los casos, y mediante análisis de sangre o de aliento para los controles. Los requisitos éticos fueron verificados y aprobados por el Comité Ético interno (Hospital de Urbino) y todos los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito.
Intrón 2 regiones conservadas CDH1 y polimorfismos
regiones de CDH1 Conservadas
intrón 2 (GenBank NC_000016) se identificaron mediante la recuperación correspondientes secuencias de humanos, chimpancés, ratas y ratones a partir de la base de datos NCBI (NCBI, Entrez nucleótidos), seguido de alineación utilizando el servidor NCBI (NCBI, básico de alineación herramienta de búsqueda local) e Invitrogen Vector NTI Avance ™ 9.0 software (Accelrys software Inc, San Diego, EE.UU.). Las regiones conservadas se definen por tener variaciones de secuencia de menos de 5% entre las diferentes especies. Las regiones conservadas se amplificó por PCR en fragmentos de aproximadamente 200 pb de tamaño se solapan. Los cebadores correspondientes (véase la Tabla 1 para las secuencias y condiciones) fueron diseñados utilizando la herramienta en línea GeneFisher [15] y fabricados por Sigma-Proligo (Corporación Sigma-Aldrich, St. Louis, EE.UU.). Se han usado FastStart Taq ADN polimerasa (Roche, Basilea, Suiza) y PTC-200 de PCR máquinas (MJ Research, Waltham, EE.UU.). Los siguientes polimorfismos se encuentran (Ensemble GenomeBrowser [16]) dentro de las regiones amplificadas: 163 + 14184ΔAGGG (rs10673765, que se encuentra en el fragmento de PCR C2F1), 163 + 14384C > T (rs9932686, C2F2), 163 + 37235G > A (rs1125557, C3F2 ), 163 + 37276T > A (rs9282650, C3F2), y 163 + 49526C > G (rs9931853, C4F1). La herramienta en línea TESS [17] se utilizó para buscar sitios de unión del factor de transcripción putativo que pueden ser afectados por lo anterior variants.Table 1 cebadores y condiciones de PCR

cebador directo
cebador inverso
Ta *
Mg ++ † ‡
DMSO
C1F1
ccgccttaaagaaactcttg
accggtggcaaatactag
65 ° C
1,5 -
C1F2
tagaagggttgaacctgttc
tcttagtccacgagaagaag
65 ° C
1.5 CD -
C1F3
taggagagcttgtaacaagc
cactcggttctaccgaag
65 ° C
1,5 -
C2F1
tgtattagccacagagaag
ctaaaactagaccacgaag
65 ° C
1.5 CD -
C2F2
gtcacaaaacagcttg
ccttccttgagcaaggc
65 ° C
1,5 -
C3F1
ttgcctaaggccccctttttgttc
gaatctgcgaagtctacatc
65 ° C
1,5
-
C3F2
acactagccacacatgggactcaag
tgctggtgtggattcaaatgtg
65 ° C
1,5 -
C4F1
acctccgcctcctgggttcaagc
ttcctcccgcttagtg
60 ° C 1.5
-
C4F2
tggccaggcctgtcttaaactc
ttcttaggtccgtgggtttttacg
65 ° C
1,5 -
C4F3
aaagtgctgggattacaggtgtgag
tcgataatcccgagaactc
55 ° C
1.0
+
C4F4
gaaccataggactttgactgatgg
actgatggttatccgggttcccttg
65 ° C
1,5 -
C4F5
agctgttgagctgtcatcacaatcc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1,5 -
C5F1
tagtggggagtggggtcttagcttc
tcgttcaccctcctttcttcttacc
58 ° C
1,5 -
C5F2
gggcatgttgaaatatacccagtc
tctgagtaatagaggggtacgttgg
65 ° C
1,5 -
C5F3
cttgccagcgtgacagtg
cgaaaccccgtggagtag
65 ° C
1,5 -
C5F4
caggttggggctcctcgtcatactg
cttccgacgtgacttaaggaaagag
65 ° C
1,5 -
C5F5
gcttgtctcaactttcactgtc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1,5 -
C6F1
tggtattcaggaggatgcag
acctacgatcgtaaaaagt
65 ° C
1,5 -
C6F2
cccatcaatgcttatttgttctt
gcctgggagacggagact
65 ° C
1,5 -
C6F3
tgggctgtttgagttttgttc
cggtgtaaaaggttcgtgac
65 ° C
1,5 -
* Ta temperatura de recocido; † Mg ++ - concentración se da en mM; ‡ Se añadió DMSO al 5% fc
polimorfismo de conformación de cadena simple
se utilizó polimorfismo de conformación de cadena simple (SSCP) para explorar la región conservada de intrón 2 en 19 pacientes italianos DGC para la presencia de común adicional, pero población- polimorfismos específicos. SSCP se realizó tal como se describe [18], con la excepción de que se utilizó ULS ™ 495 fluoróforo (Kreatech Biotecnología, Amsterdam, Países Bajos) en lugar de la radioactividad para marcar los fragmentos. En resumen, 1 l producto de PCR se incubó con 0,2 l de colorante en una reacción de 20 microlitros. . Los geles fueron escaneados utilizando un generador de imágenes moleculares FX (BioRad, Hercules, EE.UU.) a 488 nm
México La genotipificación siguientes enzimas de restricción se utilizaron para el genotipado de ADN variantes: 0,06 U BsaXI /l para 163 + 14184ΔAGGG, 1 U /l BanII Opiniones de 163 + 14384C > T, 0,2 U /l MaeIII Opiniones de 163 + 37276T > a, y 0,4 U /l HpaII Opiniones de 163 + 49526C > G. Todas las enzimas fueron de New England Biolabs (Ipswich, USA) con la excepción de MaeIII
de Roche (Basilea, Suiza). Las reacciones se incubaron durante la noche y los fragmentos se separaron en 4% (w /v) de geles de agarosa
polimorfismos 163 + 37235G >. A y 163 + 37276T > A se genotipo en un ABI Prism 7900 (Applied Biosystems, Foster City, EE.UU.) utilizando la PCR en tiempo real basado en ensayos de discriminación alélica de Applied Biosystems de acuerdo con las instrucciones proporcionadas.
secuenciación
variantes detectadas fueron verificados por secuenciación directa utilizando el kit thermosequencing USB (USB, Cleveland, EE.UU.) y un LiCor 4000L secuenciador de ADN (LiCor, Lincoln, Nebraska EE.UU.). el análisis estadístico; Linguee Diferencial distribuciones entre los casos y los controles fueron evaluados por el 2-test χ (con gl = 2 para los genotipos y df = 1 para los alelos) . El riesgo se calcula mediante análisis univariante y mediante regresión logística múltiple (software STATA, StataCorp LP, College Station, EE.UU.). La χ 2-test (df = 2) también se utilizó para examinar las desviaciones de equilibrio de Hardy-Weinberg. Las diferencias de edad entre los pacientes portadores de diferentes genotipos se calcularon utilizando una prueba t de 2 colas.
frecuencias de haplotipos fueron reconstruidos a partir de los genotipos unphased y desequilibrio de ligamiento (LD) entre los SNPs se estimó utilizando la plataforma de software SHEsis [19, 20]. Sólo haplotipos con una frecuencia relativa > 0,03 en cualquiera de los casos o controles se incluyeron en el análisis. asociación global de haplotipos con la enfermedad se calculó por un χ 2-test (df = 7). El 163 + 163 + 14184ΔAGGG y 14384C > T variantes no fueron incluidos en el análisis final, ya que no eran informativos. La asociación de haplotipos individuales con enfermedad estaba basado en 2 × 2 tablas de contingencia en comparación con el haplotipo A-A-C. LD se expresa como r 2, con r 2 = 1 indica LD completa, r 2 = 0 ausencia de LD, y r 2 < 0.33 sugiere LD mínima
. Resultados
Seis regiones conservadas con un tamaño total de 3,2 kpb se identificaron dentro de CDH1
intrón 2. Además de los cinco polimorfismos conocidos (CDH1
163 + 14184ΔAGGG (rs10673765), 163 + 14384C > T (rs9932686), 163 + 37235G > a (rs1125557), 163 + 37276T > a (rs9282650), y 163 + 49526C > G (rs9931853)), no hay polimorfismos comunes adicionales específicos para la población italiana bajo estudio fueron descubierta por SSCP en las seis regiones.
Utilización de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción y discriminación alélica ensayos, las frecuencias relativas de los genotipos resultantes de los cinco variantes se determinaron en los casos y los controles DGC. La secuenciación de muestras aleatorias confirmó los respectivos genotipos. Todos los polimorfismos se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg para ambos casos y controles (p > 0,19). La Tabla 2 resume las distribuciones genotípicas y sus diferencias entre los casos y controls.Table 2 CDH1
distribuciones de intrón 2 genotipo entre los casos y controles
DGC + 14184ΔAGGG casos (n = 134) guía empresas + 14184ΔAGGG controles (n = 100) guía empresas χ2 test
O (95% CI) *, †
OR (95% IC) *, †
+ /+
+ /Δ Δ
/Δ
+ /+
+ /Δ Δ
/Δ p

Δ /Δ vs + /+
+ /Δ vs + /+ 128
página 4
2 96
3
1 | 0,947
1,50 (0,13-16,78)
1,00 (0,21-4,57)
95,5% Sims 3%
1,5%
97%
1,5% 1,5%

14,2% 2,5%

+ 14384C > T casos (n = 134) guía + 14384C > T controles (n = 100) guía χ 2 (95% CI)
test
O O (IC del 95%)
CC
CT
TT
CC
CT
TT
p
TT vs CC
de TC versus CC
130 página 2
2 98
1 | 1 | 0,895
1,51 (0,13-16,87)
1,51 (0,13-16,87)
97,0%
1,5% 1,5%

98,0%
1,0% 1,0%

12,3% 12,3%

+ 37235G > A los casos (n = 134)
+ 37235G > A los controles (n = 100)
χ 2-test
OR (IC del 95%)
OR (IC del 95%)
GG
GA
AA
GG
GA
AA
p
AA vs GG
GA vs GG
30
56
48
37
50 página 13
0,0003
4,55 (2,09-9,93)
1,38 (0,75-2,55)
22,4% 41,8%

35,8%
37,0%
50,0% 13,0%

100%
40,6%
+ 37276T > A los casos (n = 134)
+ 37276T > A los controles (n = 100)
χ 2-test
OR (IC del 95%)
OR (IC del 95%)
TT
TA
AA
TT
TA
AA
p
AA frente a TT
TA frente a TT
65
65
4 de 46
51 página 3
0,929
0,94 (0,20-4,42 ): perfil 0,90 (0,53-1,53)
48,5% 48,5%

3,0%
46,0% 51,0%

3,0% 1,9%

1,6%
49526C > G casos (n = 134)
+ 49526C > G controles (n = 100)
χ 2-test
OR (95% IC)
OR (95% IC)
CC
CG
GG
CC
CG
GG GG
p
vs CC
CG vs GG
34
82
18
30
58 página 12
0,727
1,32 (0,55-3,19)
1,25 (0,69-2,26)
25,4%
61,2% 13,4

% 30,0% 58,0%

12,0% 32,2%

22,5%
* O los valores están ajustados.
† el porcentaje por debajo de la O valores estima el poder de la asociación para cada variante en la correspondiente O nivel y asumiendo un nivel de significación del 5%
de las variantes investigadas, sólo el 163 + 37235G >. un SNP se asoció significativamente con la enfermedad debido a una sobrerrepresentación de la a-alelo entre la DGC casos (56,7% vs. 38% en los controles, χ 2 = 16,1, p < 0,0001; véase la Tabla 2). El genotipo 163 + 37235AA era 2,8 veces más frecuente en los casos en comparación con los controles. La proporción correspondiente probabilidades (OR) sugirió un riesgo significativamente elevado de desarrollar DGC para los portadores AA relativas a los transportistas GG (OR = 4,55 IC 95% = 2,09 a 9,93; p = 0,0002, poder de la asociación 100%; Tabla 2). No hay un aumento significativo en el riesgo era evidente a partir de la realización de la GA-genotipo (OR = 1,38, IC del 95% = 0,75 a 2,55, p = 0,3, poder de la asociación 41%; Tabla 2). El riesgo para los portadores AA DGC siguió siendo significativa, cuando RUP se ajustaron por edad, sexo, consumo de alcohol y la infección por H. pylori
(Tabla 3). En los fumadores, sin embargo, el riesgo asociado sólo límite de la significación (p = 0,089, Tabla 3). Los riesgos asociados con las otras variantes estudiadas mantuvieron no significativa después del ajuste (datos no mostrados). No se observó ninguna asociación entre el 163 + 37235G > Un SNP y la edad al momento del diagnóstico (p > 0,16) .Tabla 3 ajustado RUP asociados con el CDH1
intrón 2 163 + 37235G > Una variante
Variable

163+37235

Cases

Controls

OR (IC del 95%) guía empresas


n
%
n
%

Edad
≤ mediana
GG
17
20
20
34
1 | GA
37
45
30
52
1,45 (0,65-3,25)
AA
29
35 página 8 página 14
4,26 (1,55-11,77 ) Hotel > La mediana
GG página 13
25
17
40
1 | GA página 19
37
20
48
1.24 ( 0,48-3,24)
AA
19
37 página 5 página 12
4,97 (1,47-16,86) Sexo seguro
Mujer
GG página 13
20
20
34
1 | GA
28
44
30
51
1,44 (0,60-3,42)
AA
23
36 página 9
15
3,93 (1,39-11,12)
Hombre GG
17
24
17
41
1 | GA
28
40
20
49
1,40 (0,58-3,39)
AA
25
36
4 de 10
6,25 (1,79-21,84)
fumar
Nunca
GG
17
24
25
42
1 | GA
30
42
30
50
1,47 (0,66-3,26)
AA
25
35 página 5 página 8
7,35 (2,34-23,01)
¿Alguna vez
GG página 13
21 página 12
30
1 | GA
26
42
20
50
1,20 (0,45-3,19)
AA
23
37 página 8
20
2,65 (0,86-8,16))
alcohol
≤ 20 g /día
GG
24
26
26
40
1 | GA
35
38
31
48
1,22 (0,59-2,55 )
AA
34
37 página 8 página 12
4,60 (1,78-11,90) Hotel > 20 g /día
GG página 6
15 página 11
31
1 | GA
21
51 página 19
54
2,01 (0,63-6,55)
AA página 14
página 5 34 15

5,13 (1,23-21,36)
H. pylori negativo

GG
2 11 16

37
1 | GA
22
48
22
51
3.2 (1,00-10,26)
AA
19
41 página 5 página 12
12.16 (2,98-49,64)
positiva
GG
25
28
21
37
1 | GA
34
39
28
49
1,02 (0,472 -. 19)
AA
29
33
8 página 14
3.045 (01.15 a 08.07)
Para determinar si el CDH1
163 + 37235A-alelo confiere un riesgo DGC de forma independiente o en combinación con otro intrón 2 variantes, los haplotipos que resulta de la cinco polimorfismos fueron reconstruidos y sus frecuencias se estimaron en los casos y controles. Las dos variantes 5'-no eran informativos y por lo tanto fueron excluidos. El intrón 2 haplotipos mostraron una asociación global con la enfermedad (df = 7, χ 2 = 24,09, p < 0,002). En general, los haplotipos que contienen el 163 + 37235A-alelo fueron más frecuentes en los casos en comparación con los controles, mientras que tres de los cuatro haplotipos con el alelo G-fueron más frecuentes entre los controles (Tabla 4). Se observó la asociación más fuerte con la enfermedad para la AAG y los haplotipos ATC (con 163 + 37235A en la posición 1). Por el contrario, el GAG y los haplotipos GTC mostraron la mayor protección. El análisis de ligamiento desequilibrio indicado LD en gran medida ausente entre las variantes investigadas (r 2 < 0,03; Tabla 5), ​​lo que sugiere que la CDH1
163 + 37235G > A SNP puede conferir un aumento de la susceptibilidad hacia DGC independientemente de las otras variantes investigated.Table 4 CDH1
intrón 2 frecuencias de haplotipos entre casos y controles

caso (frecuencia) † control (frecuencia) †
de Fisher p
p de Pearson
OR (95% IC) guía empresas AAC *
16.04 (0.060)
5,31 (0,027) 0,088

0,088
2,33 (0,86-6,34)
AAG
17.49 (0.065)
5,34 (0,027 )
0,056 0,056

2,55 (0,95-6,83)
ATC
73,09 (0,273)
35,43 (0,177) 0,015

0,015
1,74 (1,11 -2,74)
ATG
45,38 (0,169)
29,91 (0,150) 0,565

0,565
1,16 (0,70-1,92)
GAC
21,73 (0.081)
24.18 (0.121)
0,152 0,152

0,64 (0,35-1,18)
GAG
17.75 (0.066)
22.17 (0,111) 0,087

0,087
0,57 (0,30-1,09)
GTC
39.15 (0.146)
53,07 (0,265) 0,001

0,001
0,47 (0,30 a 0,75)
GTG
37.37 (0.139)
24.85 (0.123)
0,602 0,602

1,16 (0,67-1,99) *
fin de haplotipos: 163 + 37235G > A, 163 + 37276T > A, 163 + 49526C >GRAMO. Las dos variantes 5'-no se incluyeron, ya que no se dividen más arriba en los haplotipos.
† Los números se refieren a los números de haplotipos reconstruidos entre los casos (257) y controles (192), con cada individuo que lleva dos cromosomas. Frecuencias relativas se dan en porcentaje. No todos los datos de genotipo se incluyó en el análisis, ya que se retiraron los haplotipos de baja frecuencia.
Tabla 5 Desequilibrio de acoplamiento entre CDH1
intrón 2 polimorfismos
r2 desequilibrio de ligamiento

163 + 14384C > T
163 + 37235G > A
163 + 37276T > A
163 + 49526C > G
163 + 14184ΔAGGG
0,001 0,000

0,001 0,001

163 + 14384C > T -
0,002 0,000

0.000
163 + 37235G > Un CD -
- 0,028 0,000

163 + 37276T > A
- - -
0,003 <

• La relación de crecimiento endotelial vascular polimorfismos del gen del factor y el resultado clínico en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con FOLFOX: polimorfismo VEGF en el cánce…
• quimiorradioterapia preoperatoria para el cáncer gástrico localmente avanzado