Acetat som härrör från alkoholmetabolism påverkar direkt epigenetisk reglering i hjärnan

Utlösare i vardagen som att stöta på en före detta drickvän, gå genom en en gång bekant bar, och att delta i sociala sammankomster kan alla få återhämtande alkoholister att "ramla av vagnen". Cirka 40 till 60 procent av människor som har genomgått behandling för missbruk kommer att uppleva någon form av återfall, enligt National Institute on Drug Abuse. Men vad som driver biologin bakom dessa begär har varit i stort sett okänt.

Nu, ett team som leds av forskare från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania, har visat, i musmodeller, hur acetat-; en biprodukt av alkoholnedbrytningen som produceras mestadels i levern-; reser till hjärnans inlärningssystem och direkt förändrar proteiner som reglerar DNA-funktion. Detta påverkar hur vissa gener uttrycks och påverkar i slutändan hur möss beter sig när de ges miljömärken för att konsumera alkohol. Deras resultat publicerades idag i Natur .

Det var en stor överraskning för oss att metaboliserad alkohol direkt används av kroppen för att tillsätta kemikalier som kallas acetylgrupper till proteinerna som packar DNA, kallas histoner. Så vitt vi vet, dessa data ger det första empiriska beviset som tyder på att en del acetat som härrör från alkoholmetabolism direkt påverkar epigenetisk reglering i hjärnan. "

Shelley Berger, Doktorsexamen, Daniel S. Och University professor vid avdelningarna Cell- och utvecklingsbiologi och biologi, chef för Penn Epigenetics Institute och studiens seniorförfattare

Det har varit känt att en viktig källa till acetat i kroppen kommer från nedbrytning av alkohol i levern, vilket leder till snabbt ökat blodacetat. I den här studien, laget, ledd av Philipp Mews, Doktorsexamen, en tidigare doktorand i Berger -labbet som nu är postdoktor vid berget Sinai, och Gabor Egervari, MD, Doktorsexamen, en postdoktor i Bergers laboratorium, försökte avgöra om acetat från nedbrytning av alkohol bidrar till snabb histonacetylering i hjärnan. De gjorde det genom att använda stabil-isotopmärkning av alkohol för att visa att alkoholmetabolismen gör, faktiskt, bidra till denna process genom att direkt avsätta acetylgrupper på histoner via ett enzym som kallas ACSS2.

Författare sa att "ACSS2, 'driver' ett helt maskineri av genregulatorer 'på plats' i nervcellernas kärna för att aktivera viktiga minnesgener som är viktiga för inlärning. Faktiskt, Berger och kollegor publicerade fynd om ACSS2 under 2017 Natur papper. I det papperet och tidigare arbete, forskarna fann att ACSS2 behövs för att bilda rumsminnen.

I den aktuella studien, för att bättre förstå hur de alkoholinducerade förändringarna i genuttryck i slutändan påverkar beteende, Berger och hennes team använde ett beteendeprov. Möss utsattes för "neutrala" stimuli och alkoholbelöning i olika fack, kännetecknas av miljömärken. Efter denna konditioneringsperiod, forskarna mätte mössens preferenser genom att ge dem fri tillgång till båda facken, och registrera den tid som spenderats i både den neutrala och alkoholparade kammaren. De fann att som förväntat, möss med normal ACSS2 -aktivitet tillbringade mer tid i alkoholfacket efter träningsperioden.

För att testa betydelsen av ACSS2 i detta beteende, forskare minskade proteinnivån av ACSS2 i en hjärnregion som är viktig för inlärning och minne, och observerade att med sänkt ACSS2, det fanns ingen preferens för det alkoholparade facket.

"Detta indikerar för oss att den alkoholrelaterade minnesbildningen kräver ACSS2, "Egervari sa." Våra molekylära och beteendemässiga data, när de tas tillsammans, upprätta ACSS2 som ett möjligt interventionsmål vid alkoholanvändningsstörning-; där minnet av alkoholrelaterade miljömärken är en primär drivkraft för begär och återfall även efter långvariga perioder med avhållsamhet. "

Viktigt, dessa fynd tyder på att andra externa eller perifera källor till fysiologisk acetat - främst tarmmikrobiomet - på liknande sätt kan påverka central histonacetylering och hjärnans funktion, som antingen kan kontrollera eller främja andra metaboliska syndrom.

Förutom att undersöka alkoholkonsumtionens inverkan på förändringar i hjärnan hos vuxna, laget undersökte också effekterna av konsumtion hos gravida möss och därmed alkoholens inverkan på hjärnceller i utvecklande möss. I livmodern , alkohol orsakar nedsatt neuroutveckling av genuttryck och kan framkalla många alkoholassocierade postnatala sjukdomssymtom, såsom liten huvudstorlek, låg kroppsvikt, och hyperaktivitet. Och medan antalet som drabbats av fetala alkoholspektrumstörningar (FASD)-; som inkluderar fetalt alkoholsyndrom-är okänt, Centers for Disease Control and Prevention föreslår att hela utbudet av FASD i USA och vissa västeuropeiska länder kan vara så högt som en till fem procent av befolkningen.

I denna del av studien, forskare fann att, vid alkoholkonsumtion, acetat levereras genom moderkakan och in i fostret som utvecklas. Fosterhjärnan hos dessa möss visade att alkoholexponering på nivå med "drickande" hos den gravida honan resulterade i avsättning av alkoholhärledda acetylgrupper på histoner i fosterhjärnor i tidig neural utveckling hos mössen.

Ungefär som de primära resultaten av studien är användbara för den potentiella behandlingen av alkoholanvändningsstörning, dessa resultat kan ha konsekvenser för att förstå och bekämpa fetalt alkoholsyndrom.

• Högre nivåer av kemikalier i mammas system under graviditet kopplat till lägre IQ hos barn
• E. coli superbug sprider sig genom dålig toaletthygien,