Acetaat afgeleid van alcoholmetabolisme beïnvloedt rechtstreeks de epigenetische regulatie in de hersenen

Het was een enorme verrassing voor ons dat gemetaboliseerde alcohol direct door het lichaam wordt gebruikt om chemicaliën, acetylgroepen genaamd, toe te voegen aan de eiwitten die DNA verpakken, histonen genoemd. Voor zover we weten, deze gegevens leveren het eerste empirische bewijs dat aangeeft dat een deel van het acetaat dat is afgeleid van het alcoholmetabolisme rechtstreeks de epigenetische regulatie in de hersenen beïnvloedt."

Shelley Berger, doctoraat, de Daniel S. Och Universiteitshoogleraar in de afdelingen Cel- en Ontwikkelingsbiologie en Biologie, directeur van het Penn Epigenetics Institute en senior auteur van de studie

Het is bekend dat een belangrijke bron van acetaat in het lichaam afkomstig is van de afbraak van alcohol in de lever, wat leidt tot een snel verhoogd bloedacetaat. In dit onderzoek, het team, mede geleid door Philipp Mews, doctoraat, een voormalige afgestudeerde student in het Berger-lab die nu een postdoctoraal onderzoeker is op de berg Sinaï, en Gabor Egervari, MD, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Berger, getracht te bepalen of acetaat van alcoholafbraak bijdraagt ​​aan snelle histonacetylering in de hersenen. Ze deden dit door gebruik te maken van stabiele-isotoopetikettering van alcohol om aan te tonen dat het alcoholmetabolisme dat doet, in feite, bijdragen aan dit proces door acetylgroepen rechtstreeks op histonen af ​​te zetten via een enzym dat ACSS2 wordt genoemd.

Auteurs zeiden dat "ACSS2, 'voedt' een hele machinerie van genregulatoren 'ter plaatse' in de kern van zenuwcellen om belangrijke geheugengenen aan te zetten die belangrijk zijn voor leren. In feite, Berger en collega's publiceerden bevindingen over ACSS2 in een 2017 Natuur papier. In dat document en eerder werk, de onderzoekers ontdekten dat ACSS2 nodig is om ruimtelijke herinneringen te vormen.

In de huidige studie, om beter te begrijpen hoe de door alcohol geïnduceerde veranderingen in genexpressie uiteindelijk het gedrag beïnvloeden, Berger en haar team gebruikten een gedragstest. Muizen werden blootgesteld aan "neutrale" stimuli en alcoholbeloning in verschillende compartimenten, onderscheiden door omgevingsfactoren. Na deze conditioneringsperiode de onderzoekers maten de voorkeur van de muizen door ze vrije toegang te geven tot beide compartimenten, en het registreren van de tijd doorgebracht in zowel de neutrale als de met alcohol gepaarde kamer. Ze vonden dat, zoals verwacht, muizen met normale ACSS2-activiteit brachten meer tijd door in het alcoholcompartiment na de trainingsperiode.

Om het belang van ACSS2 in dit gedrag te testen, onderzoekers verlaagden het eiwitniveau van ACSS2 in een hersengebied dat belangrijk is voor leren en geheugen, en constateerde dat, met verlaagde ACSS2, er werd geen voorkeur getoond voor het alcoholgepaarde compartiment.

"Dit geeft voor ons aan dat voor alcoholgerelateerde geheugenvorming ACSS2 nodig is, " zei Egervari. "Onze moleculaire en gedragsgegevens, wanneer samen genomen, ACSS2 vaststellen als een mogelijk interventiedoelwit bij stoornissen in alcoholgebruik, waarbij het geheugen van alcoholgerelateerde omgevingssignalen een primaire oorzaak is van verlangen en terugval, zelfs na langdurige perioden van onthouding."

belangrijk, deze bevindingen suggereren dat andere externe of perifere bronnen van fysiologisch acetaat - voornamelijk het darmmicrobioom - op vergelijkbare wijze de centrale histonacetylering en de hersenfunctie kunnen beïnvloeden, die andere metabole syndromen kunnen beheersen of bevorderen.

Naast het onderzoeken van de impact van alcoholgebruik op hersenveranderingen bij volwassenen, het team onderzocht ook de effecten van consumptie bij zwangere muizen en dus de impact van alcohol op hersencellen bij muizen in ontwikkeling. in de baarmoeder , alcohol veroorzaakt een gestoorde genexpressie van de neurologische ontwikkeling en kan tal van met alcohol geassocieerde postnatale ziektesymptomen veroorzaken, zoals een klein hoofdomtrek, laag lichaamsgewicht, en hyperactiviteit. En hoewel het aantal mensen met foetale alcoholspectrumstoornissen (FASD's) - waaronder het foetaal alcoholsyndroom - onbekend is, de Centers for Disease Control and Prevention suggereren dat het volledige scala aan FASD's in de Verenigde Staten en sommige West-Europese landen wel een tot vijf procent van de bevolking zou kunnen bedragen.

In dit deel van de studie, onderzoekers ontdekten dat, bij het nuttigen van alcohol, acetaat wordt afgegeven via de placenta en in de zich ontwikkelende foetus. De foetale hersenen van deze muizen toonden aan dat alcoholblootstelling op het niveau van "binge-drinken" bij de zwangere vrouw resulteerde in afzetting van van alcohol afgeleide acetylgroepen op histonen in foetale hersenen in de vroege neurale ontwikkeling bij de muizen.

Net zoals de primaire resultaten van het onderzoek nuttig zijn voor de mogelijke behandeling van een stoornis door alcoholgebruik, deze resultaten kunnen implicaties hebben voor het begrijpen en bestrijden van het foetaal alcoholsyndroom.

• Hogere niveaus van chemicaliën in het moedersysteem tijdens de zwangerschap gekoppeld aan een lager IQ bij kinderen
• E. coli superbacteriën verspreiden door slechte toilethygiëne,