Acetat aus dem Alkoholstoffwechsel beeinflusst direkt die epigenetische Regulation im Gehirn

Auslöser im Alltag wie das Zusammentreffen mit einem ehemaligen Trinkkumpel, an einer einst vertrauten Bar vorbeigehen, und die Teilnahme an gesellschaftlichen Zusammenkünften kann dazu führen, dass sich erholende Alkoholiker "vom Wagen fallen". Etwa 40 bis 60 Prozent der Menschen, die eine Behandlung wegen Drogenmissbrauchs durchlaufen haben, erleiden eine Art Rückfall, nach Angaben des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch. Aber was die Biologie hinter diesem Verlangen antreibt, ist weitgehend unbekannt geblieben.

Jetzt, ein Team unter der Leitung von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, habe gezeigt, bei Mausmodellen, wie Acetat – ein Nebenprodukt des Alkoholabbaus, das hauptsächlich in der Leber produziert wird – zum Lernsystem des Gehirns gelangt und direkt Proteine ​​verändert, die die DNA-Funktion regulieren. Dies beeinflusst, wie einige Gene exprimiert werden, und beeinflusst letztendlich das Verhalten von Mäusen, wenn sie Umwelthinweise zum Konsum von Alkohol erhalten. Ihre Ergebnisse wurden heute in . veröffentlicht Natur .

Es war eine große Überraschung für uns, dass metabolisierter Alkohol direkt vom Körper verwendet wird, um den Proteinen, die die DNA verpacken, Chemikalien hinzuzufügen, die als Acetylgruppen bezeichnet werden. Histone genannt. Zu unserem Wissen, Diese Daten liefern den ersten empirischen Beweis dafür, dass ein Teil des Acetats, der aus dem Alkoholstoffwechsel stammt, die epigenetische Regulation im Gehirn direkt beeinflusst."

Shelley Berger, Doktortitel, der Daniel S. Och Universitätsprofessor in den Abteilungen Zell- und Entwicklungsbiologie und Biologie, Direktor des Penn Epigenetics Institute und leitender Autor der Studie

Es ist bekannt, dass eine Hauptquelle für Acetat im Körper der Abbau von Alkohol in der Leber ist. was zu einem raschen Anstieg des Blutacetats führt. In dieser Studie, Die Mannschaft, unter der Leitung von Philipp Mews, Doktortitel, ein ehemaliger Doktorand im Berger-Labor, der heute Postdoc am Berg Sinai ist, und Gabor Egervari, MD, Doktortitel, Postdoc in Bergers Labor, versuchten zu bestimmen, ob Acetat aus dem Alkoholabbau zu einer schnellen Histonacetylierung im Gehirn beiträgt. Sie taten dies, indem sie die Kennzeichnung von Alkohol mit stabilen Isotopen verwendeten, um zu zeigen, dass der Alkoholmetabolismus in der Tat, tragen zu diesem Prozess bei, indem sie über ein Enzym namens ACSS2 direkt Acetylgruppen auf Histone ablagern.

Die Autoren sagten, dass "ACSS2, 'befeuert' eine ganze Maschinerie von Genregulatoren 'vor Ort' im Kern von Nervenzellen, um wichtige Gedächtnisgene einzuschalten, die für das Lernen wichtig sind. Eigentlich, Berger und Kollegen veröffentlichten 2017 Ergebnisse zu ACSS2 Natur Papier. In dieser Arbeit und früheren Arbeiten Die Forscher fanden heraus, dass ACSS2 benötigt wird, um räumliche Erinnerungen zu bilden.

In der aktuellen Studie um besser zu verstehen, wie sich die alkoholbedingten Veränderungen der Genexpression letztendlich auf das Verhalten auswirken, Berger und ihr Team führten einen Verhaltenstest durch. Mäuse wurden "neutralen" Stimuli und Alkoholbelohnung in verschiedenen Kompartimenten ausgesetzt. durch Umweltzeichen gekennzeichnet. Nach dieser Konditionierungsphase die Forscher maßen die Präferenz der Mäuse, indem sie ihnen freien Zugang zu jedem Abteil gewährten. und Aufzeichnen der Zeit, die sowohl in der neutralen als auch in der alkoholgepaarten Kammer verbracht wurde. Sie fanden, dass wie erwartet, Mäuse mit normaler ACSS2-Aktivität verbrachten nach der Trainingsperiode mehr Zeit im Alkoholkompartiment.

Um die Bedeutung von ACSS2 in diesem Verhalten zu testen, Forscher reduzierten den Proteinspiegel von ACSS2 in einer Gehirnregion, die für das Lernen und das Gedächtnis wichtig ist, und beobachtete, dass mit abgesenktem ACSS2, es wurde keine Präferenz für das alkoholgepaarte Kompartiment gezeigt.

„Dies zeigt uns, dass die alkoholbedingte Gedächtnisbildung ACSS2 erfordert, " sagte Egervari. "Unsere molekularen und Verhaltensdaten, wenn zusammen genommen, ACSS2 als mögliches Interventionsziel bei Alkoholmissbrauchsstörungen zu etablieren, bei denen die Erinnerung an alkoholbedingte Umweltsignale ein Hauptgrund für Verlangen und Rückfall ist, selbst nach längeren Abstinenzzeiten.

Wichtig, diese Ergebnisse legen nahe, dass andere externe oder periphere Quellen von physiologischem Acetat – hauptsächlich das Darmmikrobiom – in ähnlicher Weise die zentrale Histonacetylierung und die Gehirnfunktion beeinflussen können, die andere metabolische Syndrome entweder kontrollieren oder fördern können.

Neben der Untersuchung der Auswirkungen des Alkoholkonsums auf Gehirnveränderungen bei Erwachsenen, Das Team untersuchte auch die Auswirkungen des Konsums bei trächtigen Mäusen und damit die Auswirkungen von Alkohol auf die Gehirnzellen bei sich entwickelnden Mäusen. In utero , Alkohol verursacht eine beeinträchtigte neurologische Genexpression und kann zahlreiche alkoholbedingte postnatale Krankheitssymptome hervorrufen, wie z. geringes Körpergewicht, und Hyperaktivität. Und während die Anzahl der Betroffenen von fetalen Alkoholspektrumstörungen (FASDs) – zu denen das fetale Alkoholsyndrom gehört – unbekannt ist, Die Centers for Disease Control and Prevention geht davon aus, dass das gesamte Spektrum der FASDs in den Vereinigten Staaten und einigen westeuropäischen Ländern ein bis fünf Prozent der Bevölkerung ausmachen könnte.

In diesem Studienarm Forscher fanden heraus, dass bei Alkoholkonsum, Acetat wird durch die Plazenta und in den sich entwickelnden Fötus abgegeben. Die fötalen Gehirne dieser Mäuse zeigten, dass eine Alkoholexposition auf dem Niveau von "Binge Drinking" bei der schwangeren Frau in der frühen neuralen Entwicklung bei den Mäusen zur Ablagerung von alkoholabgeleiteten Acetylgruppen auf Histonen in fötalen Gehirnen führte.

Ähnlich wie die primären Ergebnisse der Studie für die potenzielle Behandlung von Alkoholmissbrauchsstörungen nützlich sind, Diese Ergebnisse könnten Auswirkungen auf das Verständnis und die Bekämpfung des fetalen Alkoholsyndroms haben.

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