L'acetato derivato dal metabolismo dell'alcol influenza direttamente la regolazione epigenetica nel cervello

Trigger nella vita di tutti i giorni come imbattersi in un ex compagno di bevute, passeggiando in un bar un tempo familiare, e la partecipazione a riunioni sociali può far sì che gli alcolisti in via di guarigione "cadano dal carro". Circa il 40-60 percento delle persone che hanno subito un trattamento per abuso di sostanze sperimenterà una sorta di ricaduta, secondo il National Institute on Drug Abuse. Ma ciò che guida la biologia dietro queste voglie è rimasto in gran parte sconosciuto.

Ora, un team guidato da ricercatori della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania, aver mostrato, nei modelli di topo, come l'acetato, un sottoprodotto della degradazione dell'alcol prodotto principalmente nel fegato, viaggia al sistema di apprendimento del cervello e altera direttamente le proteine ​​che regolano la funzione del DNA. Ciò influisce sul modo in cui vengono espressi alcuni geni e in definitiva influisce sul comportamento dei topi quando vengono forniti segnali ambientali per consumare alcol. I loro risultati sono stati pubblicati oggi in Natura .

È stata una grande sorpresa per noi che l'alcol metabolizzato venga utilizzato direttamente dal corpo per aggiungere sostanze chimiche chiamate gruppi acetilici alle proteine ​​che confezionano il DNA, chiamati istoni. Per quello che ci risulta, questi dati forniscono la prima prova empirica che indica che una porzione di acetato derivata dal metabolismo dell'alcol influenza direttamente la regolazione epigenetica nel cervello".

Shelley Berger, dottorato di ricerca, il professore universitario Daniel S. Och nei dipartimenti di biologia cellulare e dello sviluppo e biologia, direttore del Penn Epigenetics Institute e autore senior dello studio

È noto che una delle principali fonti di acetato nel corpo deriva dalla scomposizione dell'alcol nel fegato, che porta ad un rapido aumento dell'acetato nel sangue. In questo studio, Il gruppo, co-diretto da Philipp Mews, dottorato di ricerca, un ex studente laureato nel laboratorio Berger che ora è un borsista post-dottorato al Monte Sinai, e Gabor Egervari, dottore, dottorato di ricerca, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Berger, ha cercato di determinare se l'acetato dalla degradazione dell'alcol contribuisce alla rapida acetilazione dell'istone nel cervello. Lo hanno fatto usando l'etichettatura con isotopi stabili dell'alcol per dimostrare che il metabolismo dell'alcol fa, infatti, contribuiscono a questo processo depositando direttamente gruppi acetilici sugli istoni tramite un enzima chiamato ACSS2.

Gli autori hanno detto che "ACSS2, "alimenta" un intero macchinario di regolatori genici "in loco" nel nucleo delle cellule nervose per attivare i geni chiave della memoria che sono importanti per l'apprendimento. Infatti, Berger e colleghi hanno pubblicato risultati su ACSS2 in un 2017 Natura carta. In quel documento e in lavori precedenti, i ricercatori hanno scoperto che ACSS2 è necessario per formare memorie spaziali.

Nello studio attuale, per capire meglio come i cambiamenti nell'espressione genica indotti dall'alcol influiscano alla fine sul comportamento, Berger e il suo team hanno utilizzato un test comportamentale. I topi sono stati esposti a stimoli "neutri" e ricompensa alcolica in compartimenti distinti, contraddistinto da segnali ambientali. Dopo questo periodo di condizionamento, i ricercatori hanno misurato la preferenza dei topi consentendo loro il libero accesso a entrambi i compartimenti, e registrare il tempo trascorso sia nella camera neutra che in quella abbinata all'alcol. Hanno scoperto che, come previsto, topi con normale attività ACSS2 hanno trascorso più tempo nel compartimento alcolico dopo il periodo di addestramento.

Per testare l'importanza di ACSS2 in questo comportamento, i ricercatori hanno ridotto il livello proteico di ACSS2 in una regione del cervello importante per l'apprendimento e la memoria, e osservato che, con ACSS2 abbassato non è stata mostrata alcuna preferenza per lo scomparto abbinato all'alcol.

"Questo ci indica che la formazione della memoria correlata all'alcol richiede ACSS2, " ha detto Egervari. "I nostri dati molecolari e comportamentali, se presi insieme, stabilire ACSS2 come un possibile obiettivo di intervento nel disturbo da uso di alcol; in cui la memoria dei segnali ambientali associati all'alcol è un driver primario di desiderio e ricaduta anche dopo lunghi periodi di astinenza".

È importante sottolineare che questi risultati suggeriscono che altre fonti esterne o periferiche di acetato fisiologico - principalmente il microbioma intestinale - possono influenzare similmente l'acetilazione dell'istone centrale e la funzione cerebrale, che possono controllare o favorire altre sindromi metaboliche.

Oltre a studiare l'impatto del consumo di alcol sui cambiamenti cerebrali negli adulti, il team ha anche esaminato gli effetti del consumo nei topi gravidi e quindi l'impatto dell'alcol sulle cellule cerebrali nei topi in via di sviluppo. In utero , l'alcol provoca una ridotta espressione genica dello sviluppo neurologico e può provocare numerosi sintomi di malattie postnatali alcol-associati come piccole dimensioni della testa, basso peso corporeo, e iperattività. E mentre il numero di persone affette da disturbi dello spettro alcolico fetale (FASD)-;che include la sindrome alcolica fetale-;è sconosciuto, i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie suggeriscono che l'intera gamma di FASD negli Stati Uniti e in alcuni paesi dell'Europa occidentale potrebbe raggiungere l'1-5 percento della popolazione.

In questo ramo dello studio, i ricercatori hanno scoperto che, al consumo di alcol, l'acetato viene rilasciato attraverso la placenta e nel feto in via di sviluppo. Il cervello fetale di questi topi ha mostrato che l'esposizione all'alcol a livello di "binge drinking" nella femmina incinta ha portato alla deposizione di gruppi acetilici derivati ​​dall'alcol sugli istoni nel cervello fetale nelle prime fasi dello sviluppo neurale nei topi.

Proprio come i risultati primari dello studio essendo utili per il potenziale trattamento del disturbo da uso di alcol, questi risultati potrebbero avere implicazioni per la comprensione e la lotta alla sindrome alcolica fetale.

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