Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, han demostrado, en modelos de ratón, cómo el acetato, un subproducto de la descomposición del alcohol producido principalmente en el hígado, viaja al sistema de aprendizaje del cerebro y altera directamente las proteínas que regulan la función del ADN. Esto afecta la forma en que se expresan algunos genes y, en última instancia, afecta la forma en que se comportan los ratones cuando se les dan señales ambientales para consumir alcohol. Sus hallazgos fueron publicados hoy en Naturaleza .
Para nosotros fue una gran sorpresa que el cuerpo utilice directamente el alcohol metabolizado para agregar sustancias químicas llamadas grupos acetilo a las proteínas que empaquetan el ADN. llamadas histonas. Hasta donde sabemos, estos datos proporcionan la primera evidencia empírica que indica que una porción de acetato derivada del metabolismo del alcohol influye directamente en la regulación epigenética en el cerebro ".
Shelley Berger, Doctor, el profesor de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología y Biología Celular y del Desarrollo, director del Penn Epigenetics Institute y autor principal del estudio
Se sabe que una fuente importante de acetato en el cuerpo proviene de la descomposición del alcohol en el hígado, lo que conduce a un aumento rápido de acetato en sangre. En este estudio, el equipo, codirigido por Philipp Mews, Doctor, un ex estudiante de posgrado en el laboratorio Berger que ahora es un becario postdoctoral en Mount Sinai, y Gabor Egervari, MARYLAND, Doctor, un becario postdoctoral en el laboratorio de Berger, trató de determinar si el acetato de la descomposición del alcohol contribuye a la acetilación rápida de histonas en el cerebro. Lo hicieron utilizando el etiquetado de isótopos estables del alcohol para mostrar que el metabolismo del alcohol sí lo hace, De hecho, contribuyen a este proceso depositando directamente grupos acetilo en las histonas a través de una enzima llamada ACSS2.
Los autores dijeron que "ACSS2, 'alimenta' toda una maquinaria de reguladores de genes 'en el sitio' en el núcleo de las células nerviosas para activar genes de memoria clave que son importantes para el aprendizaje. De hecho, Berger y sus colegas publicaron hallazgos sobre ACSS2 en un 2017 Naturaleza papel. En ese trabajo y trabajo anterior, los investigadores encontraron que se necesita ACSS2 para formar memorias espaciales.
En el estudio actual, para comprender mejor cómo los cambios inducidos por el alcohol en la expresión génica afectan en última instancia al comportamiento, Berger y su equipo emplearon una prueba de comportamiento. Los ratones fueron expuestos a estímulos "neutrales" y recompensa de alcohol en distintos compartimentos, distinguido por señales ambientales. Después de este período de acondicionamiento, los investigadores midieron la preferencia de los ratones permitiéndoles acceso libre a cualquiera de los compartimentos, y registrar el tiempo pasado tanto en la cámara neutra como en la de alcohol. Ellos encontraron que como se esperaba, los ratones con actividad ACSS2 normal pasaron más tiempo en el compartimento de alcohol después del período de entrenamiento.
Para probar la importancia de ACSS2 en este comportamiento, Los investigadores redujeron el nivel de proteína de ACSS2 en una región del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria. y observó que, con ACSS2 bajado, no se mostró preferencia por el compartimento emparejado con alcohol.
"Esto nos indica que la formación de la memoria relacionada con el alcohol requiere ACSS2, ", Dijo Egervari." Nuestros datos moleculares y de comportamiento, cuando se toman juntos, establecer ACSS2 como un posible objetivo de intervención en el trastorno por consumo de alcohol, en el que la memoria de las señales ambientales asociadas al alcohol es un factor principal de deseo y recaída incluso después de períodos prolongados de abstinencia ".
En tono rimbombante, Estos hallazgos sugieren que otras fuentes externas o periféricas de acetato fisiológico, principalmente el microbioma intestinal, pueden afectar de manera similar la acetilación central de histonas y la función cerebral. que puede controlar o fomentar otros síndromes metabólicos.
Además de investigar el impacto del consumo de alcohol en los cambios cerebrales en adultos, el equipo también examinó los efectos del consumo en ratones preñados y, por lo tanto, el impacto del alcohol en las células cerebrales de los ratones en desarrollo. En el útero , El alcohol causa alteración de la expresión génica del neurodesarrollo y puede provocar numerosos síntomas de enfermedad posnatal asociados con el alcohol, como un tamaño de cabeza pequeño, bajo peso corporal, e hiperactividad. Y aunque se desconoce el número de afectados por trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF), que incluye el síndrome alcohólico fetal, Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades sugieren que la gama completa de trastornos del espectro alcohólico fetal en los Estados Unidos y algunos países de Europa occidental podría llegar al uno al cinco por ciento de la población.
En esta rama del estudio, los investigadores encontraron que, sobre el consumo de alcohol, el acetato se administra a través de la placenta y llega al feto en desarrollo. Los cerebros fetales de estos ratones mostraron que la exposición al alcohol en el nivel de "borrachera" en la hembra embarazada resultó en la deposición de grupos acetilo derivados del alcohol en histonas en cerebros fetales en el desarrollo neuronal temprano en los ratones.
Al igual que los resultados primarios del estudio son útiles para el tratamiento potencial del trastorno por consumo de alcohol, estos resultados podrían tener implicaciones para comprender y combatir el síndrome de alcoholismo fetal.
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