L'acétate dérivé du métabolisme de l'alcool influence directement la régulation épigénétique dans le cerveau

Déclencheurs dans la vie de tous les jours tels que rencontrer un ancien copain de beuverie, en passant devant un bar autrefois familier, et assister à des rassemblements sociaux peut tous faire « tomber du wagon » des alcooliques en convalescence. Environ 40 à 60 pour cent des personnes qui ont suivi un traitement pour toxicomanie connaîtront une sorte de rechute, selon l'Institut national sur la toxicomanie. Mais ce qui motive la biologie derrière ces envies est resté largement inconnu.

Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, ont montré, dans les modèles de souris, comment l'acétate, un sous-produit de la dégradation de l'alcool produit principalement dans le foie, se rend dans le système d'apprentissage du cerveau et modifie directement les protéines qui régulent la fonction de l'ADN. Cela a un impact sur la façon dont certains gènes sont exprimés et, en fin de compte, sur le comportement des souris lorsqu'on leur donne des signaux environnementaux pour consommer de l'alcool. Leurs conclusions ont été publiées aujourd'hui dans La nature .

Ce fut une énorme surprise pour nous que l'alcool métabolisé soit directement utilisé par le corps pour ajouter des produits chimiques appelés groupes acétyle aux protéines qui emballent l'ADN, appelés histones. A notre connaissance, ces données fournissent la première preuve empirique indiquant qu'une partie de l'acétate dérivée du métabolisme de l'alcool influence directement la régulation épigénétique dans le cerveau."

Shelley Berger, Doctorat, le professeur de l'Université Daniel S. Och dans les départements de biologie cellulaire et du développement et de biologie, directeur du Penn Epigenetics Institute et auteur principal de l'étude

On sait qu'une source majeure d'acétate dans le corps provient de la dégradation de l'alcool dans le foie, ce qui conduit à une augmentation rapide de l'acétate sanguin. Dans cette étude, l'équipe, co-dirigé par Philipp Mews, Doctorat, un ancien étudiant diplômé du laboratoire Berger qui est maintenant stagiaire postdoctoral au Mont Sinaï, et Gabor Egervari, MARYLAND, Doctorat, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Berger, ont cherché à déterminer si l'acétate provenant de la dégradation de l'alcool contribue à l'acétylation rapide des histones dans le cerveau. Ils l'ont fait en utilisant le marquage isotopique stable de l'alcool pour montrer que le métabolisme de l'alcool le fait, En réalité, contribuent à ce processus en déposant directement des groupes acétyle sur les histones via une enzyme appelée ACSS2.

Les auteurs ont déclaré que « ACSS2, « alimente » toute une machinerie de régulateurs de gènes « sur place » dans le noyau des cellules nerveuses pour activer les gènes clés de la mémoire qui sont importants pour l’apprentissage. En réalité, Berger et ses collègues ont publié des résultats sur ACSS2 dans un 2017 La nature papier. Dans cet article et les travaux antérieurs, les chercheurs ont découvert que ACSS2 est nécessaire pour former des mémoires spatiales.

Dans l'étude actuelle, pour mieux comprendre comment les changements induits par l'alcool dans l'expression des gènes affectent finalement le comportement, Berger et son équipe ont utilisé un test comportemental. Les souris ont été exposées à des stimuli "neutres" et à une récompense alcoolique dans des compartiments distincts, se distingue par des indices environnementaux. Après cette période de conditionnement, les chercheurs ont mesuré la préférence des souris en leur laissant libre accès à l'un ou l'autre compartiment, et l'enregistrement du temps passé à la fois dans la chambre neutre et dans la chambre alcoolisée. Ils ont trouvé que, comme prévu, les souris avec une activité ACSS2 normale ont passé plus de temps dans le compartiment alcool après la période d'entraînement.

Pour tester l'importance d'ACSS2 dans ce comportement, les chercheurs ont réduit le niveau de protéines d'ACSS2 dans une région du cerveau importante pour l'apprentissage et la mémoire, et a observé que, avec ACSS abaissé2, aucune préférence n'a été montrée pour le compartiment associé à l'alcool.

"Cela nous indique que cette formation de mémoire liée à l'alcool nécessite ACSS2, " a déclaré Egervari. "Nos données moléculaires et comportementales, lorsqu'ils sont pris ensemble, établir ACSS2 comme cible d'intervention possible dans le trouble de la consommation d'alcool, dans lequel la mémoire des indices environnementaux associés à l'alcool est le principal moteur de l'envie et de la rechute, même après des périodes prolongées d'abstinence. »

Surtout, ces résultats suggèrent que d'autres sources externes ou périphériques d'acétate physiologique - principalement le microbiome intestinal - peuvent affecter de la même manière l'acétylation des histones centrales et la fonction cérébrale, qui peuvent contrôler ou favoriser d'autres syndromes métaboliques.

En plus d'étudier l'impact de la consommation d'alcool sur les changements cérébraux chez les adultes, l'équipe a également étudié les effets de la consommation chez les souris gravides et donc l'impact de l'alcool sur les cellules cérébrales des souris en développement. In utero , l'alcool provoque une altération de l'expression des gènes neurodéveloppementaux et peut provoquer de nombreux symptômes de maladies postnatales associées à l'alcool, tels que la petite taille de la tête, faible poids corporel, et hyperactivité. Et bien que le nombre de personnes touchées par l'ensemble des troubles causés par l'alcoolisation fœtale (ETCAF) - qui comprend le syndrome d'alcoolisation fœtale - soit inconnu, les Centers for Disease Control and Prevention suggèrent que la gamme complète des TSAF aux États-Unis et dans certains pays d'Europe occidentale pourrait atteindre un à cinq pour cent de la population.

Dans ce volet de l'étude, les chercheurs ont découvert que, lors de la consommation d'alcool, l'acétate est délivré à travers le placenta et dans le fœtus en développement. Le cerveau fœtal de ces souris a montré que l'exposition à l'alcool au niveau de la « consommation excessive d'alcool » chez la femelle enceinte entraînait le dépôt de groupes acétyle dérivés de l'alcool sur les histones dans le cerveau fœtal au début du développement neural chez la souris.

Tout comme les principaux résultats de l'étude étant utiles pour le traitement potentiel des troubles liés à la consommation d'alcool, ces résultats pourraient avoir des implications pour la compréhension et la lutte contre le syndrome d'alcoolisme foetal.

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