Acetat avledet fra alkoholmetabolisme påvirker direkte epigenetisk regulering i hjernen

Utløsere i hverdagen som å støte på en tidligere drikkekammerat, gå forbi en en gang kjent bar, og å delta på sosiale sammenkomster kan alle føre til at gjenopprettende alkoholikere "faller av vognen". Omtrent 40 til 60 prosent av mennesker som har gjennomgått behandling for rusmisbruk, vil oppleve et slags tilbakefall, ifølge National Institute on Drug Abuse. Men hva som driver biologien bak disse cravings har stort sett vært ukjent.

Nå, et team ledet av forskere fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania, har vist, i musemodeller, hvordan acetat-; et biprodukt av alkoholnedbrytningen som hovedsakelig produseres i leveren-; beveger seg til hjernens læringssystem og endrer proteiner som regulerer DNA-funksjonen direkte. Dette påvirker hvordan noen gener kommer til uttrykk og påvirker til syvende og sist hvordan mus oppfører seg når de får miljømessige tegn på å konsumere alkohol. Resultatene deres ble publisert i dag i Natur .

Det var en stor overraskelse for oss at metabolisert alkohol brukes direkte av kroppen til å tilsette kjemikalier som kalles acetylgrupper til proteinene som pakker DNA, kalt histoner. Så vidt vi vet, disse dataene gir det første empiriske beviset på at en del acetat avledet fra alkoholmetabolisme direkte påvirker epigenetisk regulering i hjernen. "

Shelley Berger, PhD, Daniel S. Och University -professor ved avdelingene Celle- og utviklingsbiologi og biologi, direktør for Penn Epigenetics Institute og studiens seniorforfatter

Det har vært kjent at en viktig kilde til acetat i kroppen kommer fra nedbrytning av alkohol i leveren, som fører til raskt økt blodacetat. I denne studien, teamet, ledet av Philipp Mews, PhD, en tidligere doktorgradsstudent i Berger -laboratoriet som nå er en postdoktor ved Sinai -fjellet, og Gabor Egervari, MD, PhD, en postdoktor i Bergers laboratorium, søkte å avgjøre om acetat fra nedbrytning av alkohol bidrar til rask histonacetylering i hjernen. De gjorde det ved å bruke stabil-isotopmerking av alkohol for å vise at alkoholmetabolisme gjør, faktisk, bidra til denne prosessen ved å direkte avsette acetylgrupper på histoner via et enzym kalt ACSS2.

Forfattere sa at "ACSS2, 'driver' et helt maskineri av genregulatorer 'på stedet' i kjernen av nerveceller for å slå på viktige hukommelsesgener som er viktige for læring. Faktisk, Berger og kolleger publiserte funn på ACSS2 i 2017 Natur papir. I det papiret og tidligere arbeider, forskerne fant at ACSS2 er nødvendig for å danne romlige minner.

I den nåværende studien, for bedre å forstå hvordan alkoholinduserte endringer i genuttrykk til slutt påvirker atferd, Berger og teamet hennes brukte en atferdstest. Mus ble utsatt for "nøytral" stimuli og alkoholbelønning i forskjellige rom, preget av miljømessige tegn. Etter denne kondisjoneringsperioden, forskerne målte musenes preferanse ved å gi dem fri tilgang til begge rom, og registrere tiden brukt i både det nøytrale og alkoholparede kammeret. De fant ut at som forventet, mus med normal ACSS2 -aktivitet tilbrakte mer tid i alkoholrommet etter treningsperioden.

For å teste viktigheten av ACSS2 i denne oppførselen, forskere reduserte proteinnivået av ACSS2 i en hjerneområde som er viktig for læring og minne, og observerte at med senket ACSS2, det ble ikke vist noen preferanse for det alkoholparede rommet.

"Dette indikerer for oss at den alkoholrelaterte minnedannelsen krever ACSS2, "Sa Egervari." Våre molekylære og atferdsdata, når de tas sammen, etablere ACSS2 som et mulig intervensjonsmål ved alkoholforstyrrelse-; hvor minne om alkoholassosierte miljøtegn er en primær driver for begjær og tilbakefall, selv etter langvarige perioder med avholdenhet. "

Viktigere, disse funnene antyder at andre eksterne eller perifere kilder til fysiologisk acetat - først og fremst tarmmikrobiomet - på lignende måte kan påvirke sentral histonacetylering og hjernefunksjon, som enten kan kontrollere eller fremme andre metabolske syndromer.

I tillegg til å undersøke virkningen av alkoholforbruk på hjerneforandringer hos voksne, teamet undersøkte også effekten av forbruk hos gravide mus og dermed virkningen av alkohol på hjerneceller i utviklende mus. I livmoren , alkohol forårsaker nedsatt nevroutviklingsgenuttrykk og kan fremkalle mange alkoholrelaterte symptomer på postnatal sykdom, for eksempel liten hodestørrelse, lav kroppsvekt, og hyperaktivitet. Og mens antallet av dem som er berørt av føtal alkoholspektrumforstyrrelser (FASD)-; som inkluderer fetalt alkoholsyndrom-; er ukjent, Centers for Disease Control and Prevention antyder at hele spekteret av FASD i USA og noen vesteuropeiske land kan være så høyt som en til fem prosent av befolkningen.

I denne delen av studien, forskere fant at, ved inntak av alkohol, acetat tilføres gjennom morkaken og inn i fosteret som utvikler seg. Fosterhjernen til disse musene viste at alkoholeksponering på nivået av "overdreven drikking" hos den gravide hunnen resulterte i avsetning av alkohol-avledede acetylgrupper på histoner i fosterhjernen i tidlig nevral utvikling hos musene.

I likhet med at hovedresultatene av studien er nyttige for potensiell behandling av alkoholforstyrrelse, disse resultatene kan ha implikasjoner for å forstå og bekjempe føtalt alkoholsyndrom.

• Høyere nivåer av kjemikalier i mødresystemet under graviditet knyttet til lavere IQ hos barn
• E. coli superbug -spredning ved dårlig toaletthygiene,