O acetato derivado do metabolismo do álcool influencia diretamente a regulação epigenética no cérebro

Gatilhos na vida cotidiana, como encontrar um ex-amigo de bebida, passando por um bar outrora familiar, e participar de reuniões sociais pode fazer com que os alcoólatras em recuperação "caiam fora do vagão". Cerca de 40 a 60 por cento das pessoas que passaram por tratamento para abuso de substâncias terão algum tipo de recaída, de acordo com o Instituto Nacional de Abuso de Drogas. Mas o que impulsiona a biologia por trás desses desejos permanece amplamente desconhecido.

Agora, uma equipe liderada por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, tem mostrado, em modelos de mouse, como o acetato - um subproduto da degradação do álcool produzido principalmente no fígado - viaja para o sistema de aprendizagem do cérebro e altera diretamente as proteínas que regulam a função do DNA. Isso afeta a forma como alguns genes são expressos e, em última análise, afeta o comportamento dos ratos quando recebem sugestões ambientais para consumir álcool. Suas descobertas foram publicadas hoje em Natureza .

Foi uma grande surpresa para nós que o álcool metabolizado seja usado diretamente pelo corpo para adicionar produtos químicos chamados grupos acetil às proteínas que empacotam o DNA, chamadas histonas. Para nosso conhecimento, esses dados fornecem a primeira evidência empírica indicando que uma porção do acetato derivado do metabolismo do álcool influencia diretamente a regulação epigenética no cérebro. "

Shelley Berger, PhD, o Professor da Universidade Daniel S. Och nos departamentos de Biologia Celular e do Desenvolvimento e Biologia, diretor do Penn Epigenetics Institute e autor sênior do estudo

Sabe-se que uma das principais fontes de acetato no corpo vem da degradação do álcool no fígado, o que leva a um aumento rápido do acetato no sangue. Neste estudo, O time, co-liderado por Philipp Mews, PhD, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Berger que agora é pós-doutorado no Monte Sinai, e Gabor Egervari, MD, PhD, um pós-doutorado no laboratório de Berger, procurou determinar se o acetato da degradação do álcool contribui para a rápida acetilação das histonas no cérebro. Eles fizeram isso usando a rotulagem de isótopos estáveis ​​de álcool para mostrar que o metabolismo do álcool, na verdade, contribuem para este processo depositando diretamente grupos acetil nas histonas por meio de uma enzima chamada ACSS2.

Os autores disseram que "ACSS2, 'abastece' toda uma maquinaria de reguladores de genes 'no local' no núcleo das células nervosas para ativar genes-chave da memória que são importantes para o aprendizado. Na verdade, Berger e colegas publicaram descobertas sobre ACSS2 em 2017 Natureza papel. Nesse artigo e no trabalho anterior, os pesquisadores descobriram que o ACSS2 é necessário para formar memórias espaciais.

No estudo atual, para entender melhor como as mudanças induzidas pelo álcool na expressão do gene, em última análise, afetam o comportamento, Berger e sua equipe empregaram um teste comportamental. Os camundongos foram expostos a estímulos "neutros" e recompensa de álcool em compartimentos distintos, distinguido por pistas ambientais. Após este período de condicionamento, os pesquisadores mediram a preferência dos ratos, permitindo-lhes acesso livre a qualquer um dos compartimentos, e registrando o tempo gasto tanto na câmara neutra quanto na câmara pareada com álcool. Eles descobriram que, como esperado, camundongos com atividade ACSS2 normal passaram mais tempo no compartimento do álcool após o período de treinamento.

Para testar a importância do ACSS2 neste comportamento, pesquisadores reduziram o nível de proteína de ACSS2 em uma região do cérebro importante para o aprendizado e a memória, e observei que, com ACSS2 reduzido, não houve preferência pelo compartimento pareado com álcool.

"Isso nos indica que a formação da memória relacionada ao álcool requer ACSS2, "Disse Egervari." Nossos dados moleculares e comportamentais, quando tomados juntos, estabelecer ACSS2 como um possível alvo de intervenção no transtorno de uso de álcool; em que a memória de pistas ambientais associadas ao álcool é o principal impulsionador do desejo e da recaída, mesmo após longos períodos de abstinência. "

Mais importante, esses achados sugerem que outras fontes externas ou periféricas de acetato fisiológico - principalmente o microbioma intestinal - podem afetar de forma semelhante a acetilação central das histonas e a função cerebral, que pode controlar ou promover outras síndromes metabólicas.

Além de investigar o impacto do consumo de álcool nas mudanças cerebrais em adultos, a equipe também investigou os efeitos do consumo em camundongos grávidas e, portanto, o impacto do álcool nas células cerebrais no desenvolvimento de camundongos. No utero , o álcool causa comprometimento da expressão gênica do neurodesenvolvimento e pode desencadear vários sintomas de doença pós-natal associados ao álcool, como cabeça pequena, baixo peso corporal, e hiperatividade. E embora o número de pessoas afetadas por transtornos do espectro do álcool fetal (FASDs) -; que inclui a síndrome do álcool fetal-; seja desconhecido, os Centros para Controle e Prevenção de Doenças sugerem que a gama completa de FASDs nos Estados Unidos e em alguns países da Europa Ocidental pode chegar a um a cinco por cento da população.

Neste braço do estudo, pesquisadores descobriram que, após o consumo de álcool, o acetato é administrado através da placenta e no feto em desenvolvimento. Os cérebros fetais desses camundongos mostraram que a exposição ao álcool no nível de "consumo excessivo de álcool" em mulheres grávidas resultou na deposição de grupos acetil derivados do álcool em histonas em cérebros fetais no início do desenvolvimento neural dos camundongos.

Muito parecido com os resultados primários do estudo sendo úteis para o tratamento potencial de transtorno do uso de álcool, esses resultados podem ter implicações para a compreensão e o combate à síndrome do álcool fetal.

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