Nyckelmekanism identifierad för hur antivirala immunsvar omprogrammerar levermetabolism

Forskare vid CeMM Research Center for Molecular Medicine vid Österrikiska vetenskapsakademien identifierade en nyckelmekanism för hur antivirala immunsvar omprogrammerar levermetabolismen. Deras senaste studie, som publicerades i den berömda vetenskapliga tidskriften Immunitet , undersökte kommunikationen mellan inflammation och levermetabolism under kronisk virusinfektion. Förvånande, det antivirala cytokin typ I interferon (IFN-I) befanns vara en huvudregulator av metaboliska vägar i leverceller. Forskarna fokuserade på ureacykeln, en central metabolisk nod, och fann att det störs av IFN-I under virusinfektion. Detta ledde till förändrade serummetabolitkoncentrationer som reglerade antiviral immunitet och minskade leverpatologi.

Levern är ett avgörande organ för systemisk metabolism i vår kropp. Bortsett från omsättningen av biomolekyler och läkemedelsmetabolism, leverns huvudfunktion är avlägsnande av giftiga ämnen från organismen. Hepatocyter, eller leverceller, är den vanligaste celltypen och funktionella enheten i levern. De är metaboliska kraftverk i den friska organismen, men de fungerar också som viktiga immunsignalplattformar under infektioner. Som sådan, de har potential att reagera på en rad cytokiner - små molekyler som är avgörande för koordineringen av immunsvar.

Tidigare studier inom immunologi och metabolism, eller immunometabolism, avslöjade banbrytande mekanismer om hur celler i immunsystemet behöver justera sin ämnesomsättning för att utföra sina funktioner för att bekämpa patogener och cancer. Bygga på detta, Andreas Bergthaler och hans grupp vid CeMM syftade till att studera de immunometaboliska förändringar som uppstår i hela organismen under infektion. De fokuserade särskilt på levern på grund av dess viktiga roll för att kontrollera systemisk metabolism.

För att dissekera de involverade komplexa processerna, författarna utnyttjade referensmodellen för kronisk infektion, lymfocytiskt koriomeningitvirus (LCMV). Forskning med LCMV hade redan lett till grundläggande insikter om immunologi under de senaste 80 åren, och bidrog särskilt till tre nobelpris. Bland dem finns Nobelpriset 2018 i fysiologi eller medicin, som tilldelades James Allison och Tasuku Honjo för deras upptäckter relaterade till de revolutionerande nya cancerimmunterapierna som utnyttjar kroppens egna immundödande celler, eller CD8 T -celler.

Den nuvarande studien av Alexander Lercher, Anannya Bhattacharya et al. är resultatet av tvärvetenskapliga samarbeten med forskare från Medical University of Vienna och University of Veterinary Medicine i Wien (Österrike), samt från Hannover Medical School (Tyskland), Cantonal Hospital St. Gallen (Schweiz) och företaget Bio-Cancer Treatment International Ltd (Kina). Studien utformades som ett integrerat opartiskt tillvägagångssätt för att undersöka de molekylära förändringarna i levern under kronisk infektion. Bredvid förväntade inflammatoriska förändringar, författarna identifierade spännande förändringar i hepatocytmetabolismen. Många centrala metaboliska vägar, bland dem karbamidcykeln, befanns vara undertryckta vid infektion. Ureacykeln är avgörande för att avlägsna giftig ammoniak från kroppen för att förhindra hjärnskador. Förvånande, forskarna identifierade den antivirala cytokinsignaleringsvägen av typ I-interferoner (IFN-I) som en regulator av ureacykeln. Detta resulterade i förändrade blodkoncentrationer av aminosyrorna arginin och ornitin. "Ett viktigt experiment för oss var att när vi tog bort receptorn för IFN-I på ytan av hepatocyter, vi såg inte dessa metaboliska förändringar längre ", säger Alexander Lercher, första författare till studien och doktorand i laboratoriet för CeMM -huvudutredaren Andreas Bergthaler. De systemiska förändringarna av arginin och ornitin visade sig hämma antivirala CD8 -T -cellsvar och minska leverskador.

En av de viktigaste avslöjandena av denna studie var identifiering av IFN-I-signalering som en huvudregulator för förtryck av metaboliska processer i hepatocyter vid infektion. "Vi blev verkligen förvånade över att en antiviral molekyl påverkar så viktiga biologiska processer som ureacykeln under infektion", säger Michael Trauner, medförfattare till studien och chef för Institutionen för gastroenterologi och hepatologi vid medicinska universitetet i Wien. Tillsammans, dessa fynd kastar nytt ljus över hur kroppens immunsystem utvecklats för att reglera levermetabolism som modulerar CD8 T -cellsvar och minskar vävnadsskador vid infektion. Andreas Bergthaler:"Vi anser att denna studie är ett viktigt bidrag till området systemisk immunmetabolism. Den belyser också leverns centrala roll för vårt immunsystem och hur kroppens organ kommunicerar genom metaboliter." I framtiden, sådana fynd kan utnyttjas för att terapeutiskt ingripa med reglering av metaboliska processer för att modulera CD8 T -cellsvar i olika sjukdomar som infektion, cancer och autoimmunitet.

• Rymdresor kan påverka tarmfunktionen hos astronauter
• Forskare hittar nya sätt att skydda sig mot sjukdomar i MS -modellen