Tunnistettu avainmekanismi siitä, miten viruslääkkeet immuunivasteet ohjelmoivat maksan aineenvaihdunnan uudelleen

Itävallan tiedeakatemian CeMM -molekyylilääketieteen tutkimuskeskuksen tutkijat havaitsivat keskeisen mekanismin, jolla viruslääkkeiden immuunivasteet ohjelmoivat maksan aineenvaihdunnan. Heidän tuore tutkimus, joka julkaistiin arvostetussa tieteellisessä lehdessä Immuniteetti , tutki tulehduksen ja maksan aineenvaihdunnan välistä viestintää kroonisen virusinfektion aikana. Yllättävän, Antiviraalisen tyypin I sytokiini-interferonin (IFN-I) havaittiin olevan maksasolujen metabolisten reittien pääsäädin. Tutkijat keskittyivät ureakiertoon, aineenvaihdunnan keskus solmu, ja havaitsi, että IFN-I häiritsee sitä virusinfektion aikana. Tämä johti muuttuneisiin seerumin metaboliittipitoisuuksiin, jotka säätivät virusten vastaista immuniteettia ja vähensivät maksan patologiaa.

Maksa on ratkaiseva elin elimistömme systeemiselle aineenvaihdunnalle. Biomolekyylien liikevaihdon ja lääkkeiden aineenvaihdunnan lisäksi maksan päätehtävä on myrkyllisten aineiden poistaminen elimistöstä. Hepatosyytit, tai maksasolut, ovat maksan yleisin solutyyppi ja toiminnallinen yksikkö. Ne ovat aineenvaihdunnan voimia terveessä organismissa, mutta ne toimivat myös tärkeinä immuunisignaalialustoina infektioiden aikana. Sellaisenaan, niillä on mahdollisuus reagoida moniin sytokiineihin - pieniin molekyyleihin, jotka ovat välttämättömiä immuunivasteiden koordinoinnissa.

Aikaisemmat tutkimukset immunologian ja aineenvaihdunnan alalla, tai immunometaboliaa, esitteli uraauurtavia mekanismeja siitä, miten immuunijärjestelmän solujen on mukautettava aineenvaihduntansa suorittaakseen tehtävänsä taistella taudinaiheuttajia ja syöpää vastaan. Tämän perusteella Andreas Bergthaler ja hänen ryhmänsä CeMM:ssä pyrkivät tutkimaan koko organismin immunometabolisia muutoksia infektion aikana. He keskittyivät erityisesti maksaan, koska sillä on tärkeä rooli systeemisen aineenvaihdunnan hallitsemisessa.

Osallistaa monimutkaiset prosessit, kirjoittajat hyödynsivät kroonisen infektion vertailumallia, lymfosyyttinen choriomeningitis -virus (LCMV). LCMV:llä tehty tutkimus oli jo johtanut perustietoihin immunologiasta viimeisten 80 vuoden aikana, ja osallistui erityisesti kolmeen Nobel -palkintoon. Heidän joukossaan on vuoden 2018 fysiologian tai lääketieteen Nobel -palkinto, joka myönnettiin James Allisonille ja Tasuku Honjolle heidän keksinnöistään, jotka liittyvät vallankumouksellisiin uusiin syövän immuuniterapioihin, joissa hyödynnetään kehon omia immuunipuolustussoluja, tai CD8 T -solut.

Alexander Lercherin nykyinen tutkimus, Anannya Bhattacharya et ai. on tulosta poikkitieteellisestä yhteistyöstä Wienin lääketieteellisen yliopiston ja Wienin eläinlääketieteen yliopiston (Itävalta) tutkijoiden kanssa, sekä Hannoverin lääketieteellisestä koulusta (Saksa), Gallenin kantonisairaala (Sveitsi) ja Bio-Cancer Treatment International Ltd (Kiina). Tutkimus suunniteltiin integroivaksi puolueettomaksi lähestymistavaksi maksan molekulaaristen muutosten tutkimiseksi kroonisen infektion aikana. Odotettujen tulehduksellisten muutosten lisäksi kirjoittajat havaitsivat mielenkiintoisia muutoksia hepatosyyttien aineenvaihdunnassa. Monet keskeiset aineenvaihduntareitit, niiden joukossa ureakierto, todettiin tukahdutetuiksi tartunnan jälkeen. Ureakierto on välttämätön myrkyllisen ammoniakin poistamiseksi kehosta aivovaurioiden estämiseksi. Yllättävän, tutkijat tunnistivat tyypin I interferonien (IFN-I) antiviraalisen sytokiinin signalointireitin ureakierron säätelijäksi. Tämä johti muuttuneisiin aminohappojen arginiinin ja ornitiinin pitoisuuksiin veressä. "Keskeinen kokeilu meille oli, että kun poistimme IFN-I-reseptorin hepatosyyttien pinnalta, emme nähneet näitä aineenvaihdunnan muutoksia enää ", sanoo Alexander Lercher, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja tohtoriopiskelija CeMM -tutkijan Andreas Bergthalerin laboratoriossa. Arginiinin ja ornitiinin systeemisten muutosten havaittiin estävän virusvastaisia ​​CD8 T -soluvasteita ja vähentävän maksavaurioita.

Yksi tämän tutkimuksen tärkeimmistä paljastuksista oli IFN-I-signaloinnin tunnistaminen pääsäätelijäksi maksasolujen metabolisten prosessien tukahduttamiseksi infektion yhteydessä. "Olimme todella yllättyneitä siitä, että antiviraalinen molekyyli vaikuttaa sellaisiin elintärkeisiin biologisiin prosesseihin kuin ureakierto infektion aikana", sanoo Michael Trauner, tutkimuksen mukana kirjoittaja ja Wienin lääketieteellisen yliopiston gastroenterologian ja hepatologian osaston johtaja. Yhdessä, Nämä havainnot valaisevat uutta valoa siitä, miten kehon immuunijärjestelmä kehittyi säätelemään maksan aineenvaihduntaa, joka säätelee CD8 -T -soluvasteita ja vähentää kudosvaurioita infektion aikana. Andreas Bergthaler:"Pidämme tätä tutkimusta tärkeänä panoksena systeemisen immunometabolian alalla. Se korostaa myös maksan keskeistä roolia immuunijärjestelmämme kannalta ja sitä, miten kehon elimet kommunikoivat metaboliittien kautta." Tulevaisuudessa, tällaisia ​​havaintoja voidaan hyödyntää terapeuttisesti puuttumiseen metabolisten prosessien säätelyyn CD8 -T -soluvasteiden moduloimiseksi erilaisissa sairauksissa, kuten infektioissa, syöpä ja autoimmuuni.

• Avaruusmatka voi vaikuttaa astronauttien suoliston toimintaan
• Tutkijat löytävät uuden tavan suojautua sairauksilta MS -mallissa